EML4-ALK dans le cancer du poumon et le rôle du crizotinib
Si votre médecin vous a dit que vous avez un réarrangement ALK ou un cancer du poumon ALK-positif, vous pouvez avoir l'impression d'être dans un pays qui parle une langue étrangère sans interprète. Qu'est-ce que le ALK, quelle est la fréquence du réarrangement ALK et comment les personnes atteintes du cancer du poumon ALK-positif sont-elles traitées?
Définition d'une mutation ALK
Un réarrangement ALK est une anomalie dans un gène qui peut se produire dans les cellules cancéreuses telles que les cellules cancéreuses du poumon.
En bref, les gènes sont les parties des chromosomes dans notre ADN qui codent pour des choses telles que la couleur de nos yeux et la couleur de nos cheveux. Ils sont également le modèle qui code pour les protéines qui exécutent les processus qui assurent le bon fonctionnement de notre corps, ou qui provoquent la division et la croissance des cellules.
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont subi plusieurs mutations génétiques - changements dans les gènes - dans le processus de devenir des cellules cancéreuses. Comme les humains, chaque cancer est différent et comporte des mutations et des changements génétiques différents. Ces gènes mutés codent à leur tour pour des protéines qui sont anormales et qui remplissent des fonctions anormales, telles que la croissance d'un cancer.
Découvert en 2007, une mutation ALK est une mutation dans un gène appelé ALK (lymphome kinase anaplasique). Pour être plus précis, cette mutation est en fait un réarrangement de gènes - une fusion de deux gènes appelés ALK et EML4 (protéine associée aux échinodermes microtubules). comme 4.) Ce gène anormal (un gène de fusion) code à son tour pour une protéine anormale appelée tyrosine kinase (il existe plusieurs types de tyrosine kinases).
Les tyrosine kinases sont des enzymes (protéines) qui agissent comme des messagers chimiques, envoyant des signaux au centre de croissance cellulaire qui dit à cette cellule de se diviser et de se multiplier. De manière simpliste, la tyrosine kinase «pousse» ou dicte la croissance d'un cancer (des mutations telles que le gène de fusion EML4-ALK sont connues sous le nom de «mutations du conducteur»).
La partie passionnante de cette découverte est que maintenant certains cancers peuvent être traités avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase, des médicaments qui bloquent la tyrosine kinase (dans ce cas, la protéine de fusion EML4-ALK) et inhibent la croissance du cancer en bloquant les signaux diviser. En contrôlant essentiellement le passage «on-off» du cancer, ces médicaments ont amélioré la vie de certaines personnes atteintes de cancer qui ont des mutations ALK.
Certaines personnes connaissent une autre mutation retrouvée chez certaines personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules, appelée mutation EGFR . Cette mutation entraîne également la formation de protéines tyrosine kinases anormales, et l'inhibiteur de tyrosine kinase EGFR Tarceva (erlotinib) a prolongé la vie de nombreuses personnes atteintes d'un cancer du poumon dont la tumeur est positive pour cette mutation.
Les articles suivants parlent davantage du rôle des mutations dans les cellules cancéreuses:
Qu'est-ce que le cancer du poumon ALK-Positif?
Le cancer du poumon ALK positif se réfère aux personnes qui ont un cancer du poumon qui est positif pour une mutation ALK (le gène de fusion EML4-ALK.) Cette mutation est présente chez trois à cinq pour cent des personnes atteintes d' un cancer du poumon non à petites cellules . Cela peut sembler un petit nombre à première vue, mais compte tenu du grand nombre de personnes diagnostiquées avec un cancer du poumon chaque année aux États-Unis (estimé à plus de 200 000 en 2017), ce nombre est en fait assez important.
Les réarrangements ALK sont-ils observés uniquement dans le cancer du poumon?
Ce gène de fusion EML4-ALK est également présent chez certaines personnes atteintes de neuroblastome et de lymphome anaplasique à grandes cellules .
Clarifier les mutations chez les personnes atteintes de cancer
Un point déconcertant et important à noter est que le gène de fusion EML4-ALK n'est pas une mutation héréditaire comme les mutations BRCA1 et BRCA2 chez certaines personnes atteintes d'un cancer du sein (et d'autres cancers.) Personnes atteintes d'un cancer du poumon positif pour l'EML4 Les gènes de fusion -ALK ne sont pas nés avec des cellules ayant cette mutation et n'ont pas hérité d'une tendance à avoir cette mutation de leurs parents. Au lieu de cela, il s'agit d'une mutation acquise qui se développe dans certaines cellules cancéreuses dans le cadre du développement du cancer.
Diagnostic
Une mutation ALK est diagnostiquée par profilage moléculaire d'un échantillon de la tumeur. Il est important, dans le cadre de ces tests, d'obtenir un approvisionnement suffisant en tissus provenant d'une biopsie pulmonaire ou d'une chirurgie du cancer du poumon. Les chercheurs cherchent également des moyens de déterminer si une mutation ALK est présente avant que le test génétique soit effectué, ou pourrait remplacer le test génétique. Quelques éléments suggèrent qu'une mutation ALK peut être présente:
- Bloodwork - Un test appelé CEA (antigène carcino-embryonnaire) a tendance à être négatif chez les personnes présentant des mutations ALK.
- Radiologie - Dans une étude, les tumeurs positives à l'ALK semblaient solides et ne présentaient pas ce que l'on appelle l'apparence du verre dépoli. En revanche, 50% des personnes sans la mutation avaient des études de radiologie avec un aspect de verre dépoli.
À l'heure actuelle, cependant, le profilage moléculaire (test génétique) demeure le meilleur test et constitue la norme de soins.
Qui est susceptible d'avoir une mutation ALK?
Les types de mutations présentes dans les cancers du poumon varient en fonction du type de cancer du poumon . Les gènes de fusion EML4-ALK sont de loin les plus courants chez les personnes atteintes du type de cancer du poumon non à petites cellules appelé adénocarcinome du poumon . Cela dit, dans de rares cas, ALK a été trouvé chez les personnes atteintes d'un carcinome épidermoïde des poumons (un autre type de cancer du poumon non à petites cellules) et le cancer du poumon à petites cellules .
Il y a aussi certaines personnes qui sont plus susceptibles d'avoir le gène de fusion ALK. Cela inclut les patients plus jeunes, les personnes qui n'ont jamais fumé (ou ont très peu fumé), les femmes et celles qui ont une origine ethnique est-asiatique . Dans une étude récente, il a été constaté que les patients de moins de 40 ans étaient positifs pour le gène de fusion EML4-ALK presque 50% du temps (contre 3 à 5% des personnes de tout âge atteintes de cancer du poumon).
Qui devrait être testé pour une mutation ALK (réarrangement)?
Plusieurs organisations ont travaillé ensemble pour développer des lignes directrices sur qui devrait être testé pour une mutation ALK. Le consensus était que tous les patients atteints d'un adénocarcinome au stade avancé devraient subir un test de mutation à la fois de l'ALK et de l'EGFR, indépendamment du sexe, des antécédents de tabagisme, d'autres facteurs de risque et de la race.
Une limitation est que certaines tumeurs ont des zones qui semblent être différents types de cancer du poumon. Par exemple, le tissu dans une partie de la biopsie peut ressembler à un adénocarcinome et le tissu dans une autre partie de l'échantillon de biopsie peut ressembler à un cancer du poumon à petites cellules.
Il y a certaines exceptions que les médecins peuvent faire à ces lignes directrices. Par exemple, un test peut être recommandé pour quelqu'un qui n'a jamais fumé, même si son type de cancer du poumon ne semble pas être un adénocarcinome. Ces directives changeront probablement au fur et à mesure que l'on en apprendra davantage sur ces mutations et que d'autres mutations seront découvertes et que des traitements ultérieurs seront développés.
Comment le cancer du poumon positif ALK est-il traité?
Même si les réarrangements ALK dans le cancer du poumon ont été découverts en 2007, un traitement (maintenant quatre) pour les personnes qui ont cette mutation (et ont également un cancer du poumon métastatique) a déjà été approuvé par la FDA. Cette approbation de la FDA - juste 4 ans après la découverte du réarrangement - est passionnante dans un contexte de traitements contre le cancer du poumon qui n'ont pas augmenté de manière significative la survie au cours des dernières décennies.
Commençons par parler du premier médicament approuvé, puis mentionnons d'autres médicaments qui ont maintenant été approuvés pour ceux qui ont des réarrangements ALK
Comment ça marche ? Le médicament - Xalkori (crizotinib) est un inhibiteur de la tyrosine kinase. Dans ce cas, Xalkori se lie au récepteur tyrosine kinase à la surface des cellules cancéreuses du poumon et inhibe la protéine ALK anormale. Une façon plus simple de comprendre cela est de considérer le récepteur de la tyrosine kinase comme un verrou, et la clé de la protéine tyrosine kinase (produite par le gène anormal). Les personnes avec une mutation ALK ont une clé anormale. Lorsque la clé est "insérée", les signaux sont envoyés au centre de croissance pour que les cellules se divisent sans s'arrêter. Les médicaments tels que Xalkori bloquent le trou de la serrure - un peu comme si vous remplissiez le trou de la serrure de votre porte d'entrée avec du béton. Puisque la clé (la protéine anormale) est incapable d'entrer dans la serrure (se lier avec le récepteur), le signal de division et de croissance de la cellule n'atteint jamais le poste de contrôle et la division cellulaire (croissance de la tumeur) est stoppée.
Comment ça marche? Des études ont montré que le traitement par Xalkori entraîne une survie médiane sans progression de 7 à 10 mois. Il y a environ 50 à 60% de taux de réponse au médicament. Cela peut ne pas sembler dramatique, surtout quand on le compare aux traitements pour certains autres cancers, mais il est à noter que les personnes ayant participé à ces études avaient déjà reçu et échoué une chimiothérapie antérieure et le taux de réponse attendu à une chimiothérapie traditionnelle ne serait que d'environ 10%. survie sans progression d'environ 3 mois.
Même si le taux de réponse avec Xalkori est meilleur qu'avec la chimiothérapie standard, les études n'ont pas trouvé que Xalkori augmente la survie globale . Pourtant, même si la survie est importante, la qualité de vie est également importante. Retarder la progression du cancer réduit probablement les symptômes liés au cancer, et en fait, les patients traités avec Xalkori présentaient moins de symptômes liés à leur cancer du poumon (moins d'essoufflement , de douleur thoracique et de fatigue). taux de survie puisque les patients de cette étude ont été autorisés à «croiser» et à utiliser l'autre traitement si leurs symptômes ont progressé. Plus de gens ont arrêté la chimiothérapie et sont passés au crizotinib que l'inverse.
Depuis que Xalkori a été approuvé, d'autres médicaments ont été approuvés pour le traitement du cancer du poumon ALK-positif. Ceux-ci inclus:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
En outre, un nouveau médicament pour traiter le cancer du poumon ALK-positif, Alunbrig (brigatnib) a été approuvé le 28 avril 2017.
À l'heure actuelle, on croit que l'alectinib offre une survie sans progression plus longue que le crizotinib (25,7 mois contre 10,4 mois) et a moins d'effets secondaires. Cela dit, il est important de parler à votre oncologue pour savoir lequel de ces médicaments est susceptible de fonctionner le mieux pour vous.
Il est important de garder à l'esprit que les inhibiteurs de la tyrosine kinase ne guérissent pas le cancer du poumon , mais plutôt qu'ils permettent de «contrôler» la tumeur, car un médicament contre le diabète peut contrôler la maladie mais ne la guérit pas. On espère qu'à l'avenir, le cancer du poumon, au moins certains types avec certaines mutations, peut être traité comme d'autres maladies chroniques telles que le diabète.
La résistance
Malheureusement, même si plus de la moitié des personnes répondent bien au traitement, la résistance se développe presque toujours avec le temps et le médicament perd de son efficacité. Pour les personnes qui développent une résistance, il existe encore des options disponibles. L'alectinib a reçu une désignation de découverte en 2013 pour les personnes atteintes d'un cancer du poumon ALK-positif résistant au crizotinib. En Mars 2014, un autre médicament - Zykadia (ceritinib) - a reçu un traitement révolutionnaire par la FDA. Les taux de réponse initiale à Zykadia étaient similaires à ceux de Xalkori. En outre, de nombreuses personnes ayant développé une résistance à Xalkori ont répondu à Zykada. De nouveaux médicaments sont étudiés dans des essais cliniques pour les personnes qui développent une résistance, et certains chercheurs espèrent qu'à l'avenir les patients pourront être traités de façon séquentielle avec ces médicaments à mesure que la résistance se développera.
De plus, les tumeurs changent souvent (développent de nouvelles mutations) avec le temps. Parfois, un médicament qui cible une autre mutation traitable (comme EGFR) peut fonctionner même si une tumeur n'était pas initialement positive pour une mutation EGFR. On espère que dans un proche avenir, nous serons en mesure de traiter le cancer du poumon - au moins ce sous-type - de la même manière que nous traitons d'autres maladies chroniques.
Quelle drogue est la meilleure?
Des essais cliniques sont actuellement en cours pour essayer d'en savoir plus sur lequel des quatre médicaments actuellement disponibles fonctionne le mieux. Il existe des preuves que de nouveaux médicaments (à la fois avec réarrangements ALK et avec d'autres mutations) peuvent être en mesure de mieux traiter les métastases au cerveau. En raison de la présence de la barrière hémato-encéphalique, une série de capillaires étroitement tissés qui empêchent de nombreuses toxines (y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées) d'entrer dans le cerveau, plusieurs des médicaments actuellement disponibles contre le cancer du poumon ne sont pas efficaces contre le cerveau. métastases. Pour ceux qui n'ont que quelques métastases au cerveau, la radiothérapie stéréotaxique du cerveau (SBRT) ou le cyber knife a offert une option pour traiter ces métastases, mais idéalement, à l'avenir, nous aurons des médicaments qui pourront mieux les traiter.
Mise en garde sur les suppléments de vitamine E
Nous avertissons toujours les gens de prendre des suppléments pendant leur traitement contre le cancer sans d'abord en parler à leur oncologue, ce qui est important avec le crizotinib (et peut-être les autres thérapies ciblées). En 2018, il a été constaté qu'un composant de la vitamine E appelé a-tocophérol pouvait interférer significativement avec le traitement par le crizotinib. La vitamine E (ou au moins ce composant) a atténué l'activité du crizotinib et a également inhibé la mort des cellules cancéreuses due au crizotinib. Il semble que cela ne soit vrai que pour l'a-tocophérol, et non pour d'autres composants de la vitamine E tels que le y-tocophérol. Cela dit, de nombreux suppléments de vitamine E et d'autres suppléments vitaminiques contenant de la vitamine E contiennent souvent de l'a-tocophérol comme ingrédient principal.
Effets secondaires du traitement
Comme avec de nombreux traitements pour le cancer, les médicaments tels que Xalkori ont des effets secondaires. Heureusement, beaucoup d'entre eux sont beaucoup plus doux que ce que les gens éprouvent au cours de la chimiothérapie traditionnelle. Les symptômes les plus courants chez les patients traités par Xalkori comprennent les problèmes visuels, la diarrhée, la nausée, l'essoufflement et les tests anormaux de la fonction hépatique. Un effet secondaire rare mais grave qui a été noté est le développement d'une maladie pulmonaire interstitielle qui peut être fatale.
L'avenir
Le gène de fusion ALK est l'une des nombreuses mutations présentes dans les cellules cancéreuses du poumon. On espère qu'à mesure qu'ils seront mieux compris, de nouveaux traitements ciblés deviendront disponibles, non seulement pour contrer la résistance, mais aussi pour cibler d'autres anomalies (mutations du conducteur) dans les cellules cancéreuses. En ce qui concerne le crizotinib, on pense que le médicament peut aussi aider certaines personnes qui n'ont pas le gène de fusion ALK mais qui ont d'autres gènes de tyrosine kinase anormaux (comme un réarrangement ROS1 ).
Commentaires finaux
Afin de pouvoir utiliser des médicaments ciblant des mutations telles que ALK, les personnes atteintes d'un cancer du poumon doivent subir un test de mutation. Alors que les lignes directrices recommandent des tests pour tout le monde avec un adénocarcinome avancé et l'utilisation de cette technologie est en augmentation, il y a encore beaucoup de gens qui ne se voient jamais offrir le test.
Il y a quelques raisons à cela. Premièrement, il s'agit d'un domaine de la médecine qui évolue très rapidement, et aucun médecin ne peut être au courant de chaque nouvelle découverte. Poser des questions. Faites un peu de recherche (ou demandez à un ami ou à un être cher de faire des recherches sur votre tumeur). Envisagez d'obtenir une deuxième opinion dans un centre de cancérologie qui voit un grand nombre de patients atteints d'un cancer du poumon.
- Comment choisir un centre de traitement du cancer du poumon
- Premières étapes lorsque vous avez récemment reçu un diagnostic de cancer du poumon
- Comment plaider pour vous avec le cancer
Une autre préoccupation est le coût. Les nouveaux médicaments qui ciblent les anomalies dans les cellules cancéreuses viennent souvent avec un prix élevé. Mais il y a des options disponibles. Pour ceux qui n'ont pas d'assurance, il existe des programmes gouvernementaux et privés qui peuvent aider. Pour ceux qui ont une assurance, les programmes d'aide de copay peuvent aider à défrayer les coûts. Dans certains cas, le fabricant du médicament peut être en mesure de fournir des médicaments à un coût réduit. Et surtout, en tant que participant à un essai clinique , les médicaments, ainsi que les visites au cabinet, sont souvent fournis gratuitement.
En terminant, peu importe ce que vous apprenez de votre équipe médicale, il n'y a rien de mieux que d'entendre des gens qui ont été là et qui ont reçu les traitements que vous êtes susceptible de recevoir. Consultez les groupes de soutien pour les personnes atteintes de cancer du poumon et demandez si quelqu'un d'autre a une mutation ALK. Certains organismes comme LUNGevity ont un service de jumelage (LUNGevity LifeLine) dans lequel ils peuvent même vous jumeler avec une personne atteinte d'un cancer du poumon dont le type et le stade de la tumeur sont semblables.
> Sources:
> Association américaine pour la recherche sur le cancer. De nouvelles découvertes ouvrent des portes aux stratégies rationnelles de traitement du cancer du poumon. 18/09/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Traitement du cancer du poumon non à petites cellules positif aux ALK. Archives de pathologie et de médecine de laboratoire . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. Le gène de fusion ALK / EML4 peut être trouvé dans le carcinome épidermoïde pur du poumon. Journal de l'oncologie thoracique . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mécanismes de résistance au crizotinib chez les patients avec un gène ALK réarrangé le cancer du poumon non à petites cellules. Recherche clinique sur le cancer . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Les tests génétiques moléculaires pour les adénocarcinomes pulmonaires: une approche pratique des mutations cliniquement pertinentes et des translocations. Journal de pathologie clinique . 2013 juin 25. (Epub avant impression).
> Forde, P., et C. Rudin. Crizotinib dans le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. Opinion d'expert en pharmacothérapie . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, le cancer du poumon et la thérapie personnalisée: versent du futur? . Journal de l'Institut national du cancer . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mécanismes de la résistance acquise au crizotinib dans les cancers du poumon réarrangés par ALK. Science Médecine translationnelle . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Deux nouvelles mutations ALK médient la résistance acquise à l'alectinib, un inhibiteur de l'ALK de nouvelle génération. Recherche clinique sur le cancer . Publié en ligneFirst September 16, 2014.
> Kim, S. et al. Hétérogénéité des changements génétiques associés à la résistance acquise au crizotinib dans le cancer du poumon réarrangé par ALK. Journal de l'oncologie thoracique . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Ligne directrice sur les tests moléculaires pour la sélection des patients atteints de cancer du poumon pour les inhibiteurs de l'EGFR et de la tyrosine kinase ALK: Guide du College of American Pathologists, Association internationale pour l'étude du cancer du poumon et Association of Molecular Pathology. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Prévalence élevée des anomalies génétiques chez les jeunes patients atteints d'un cancer du poumon. Journal de la maladie thoracique . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules réarrangé par ALK: une histoire de succès pour inaugurer la deuxième décennie de la thérapie moléculaire ciblée en oncologie. Oncologue 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. et M. Krzakowski. Crizitinib dans le traitement du carcinome pulmonaire non à petites cellules. Oncologie contemporaine (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analyse des mutations du pilote chez les femmes asiatiques non fumeuses ayant un adénocarcinome pulmonaire. Biochimie cellulaire et biophysiologie . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib versus chimiothérapie dans le cancer du poumon avancé ALK-positif. Le New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Université du Colorado Cancer Center. Cancer du poumon ALK-positif développe la résistance au crizotinib - et maintenant? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Un composant majeur de la vitamine E, a-tocophérol inhibe l'activité anti-tumorale de Crizotinib contre les cellules transformées par EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 Feb 11. (Epub avant impression).