Désordre hérité avec des symptômes variables et la gravité
La maladie de Gaucher est une maladie génétique dans laquelle un type de corps gras, connu sous le nom de lipide, commence à s'accumuler dans les cellules et les organes du corps. La maladie se caractérise par une anémie, des ecchymoses, des lésions osseuses, des troubles neurologiques et l'hypertrophie du foie et de la rate.
La maladie de Gaucher est classée comme un trouble autosomique récessif, ce qui signifie que c'est une maladie héritée de ses parents.
Il est provoqué par une mutation du gène dit GBA dont il existe plus de 380 variations différentes. Selon les types de mutations hérités, les gens peuvent développer l'une des différentes formes de la maladie.
Parmi les trois formes les plus courantes (type 1, type 2 et type 3), les symptômes peuvent varier de légers et gérables à la vie en danger. L'espérance de vie peut également être affectée, en particulier chez les personnes présentant des formes plus rares de la maladie.
La maladie de Gaucher touche une naissance sur 40 000 aux Etats-Unis, selon les statistiques de la National Gaucher Foundation de Rockville, Maryland. Environ une personne sur 100 serait un porteur de la mutation GBA. Parmi les Juifs ashkénazes, le nombre est plus proche d'un sur 15.
Comment la maladie provoque la maladie
Le gène GBA fournit des instructions pour la fabrication d'un type d'enzyme connu sous le nom de bêta-glucocérébrosidase. C'est l'enzyme responsable de la dégradation d'un type de lipide connu sous le nom de glucocérébroside.
Chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher, la bêta-glucocérébrosidase ne fonctionne plus comme il se doit. Sans les moyens de décomposer les lipides, les niveaux commencent à s'accumuler dans les cellules, provoquant une inflammation et interférant avec la fonction cellulaire normale.
L'accumulation de lipides dans les cellules de macrophages (dont le rôle est de débarrasser le corps des déchets) les amène à développer un aspect «papier froissé» engorgé que les pathologistes appellent «cellules de Gaucher».
Les caractéristiques de la maladie peuvent varier selon les types de cellules impliquées:
- L'accumulation de lipides dans la moelle osseuse, le foie, la rate, les poumons et d'autres organes peut entraîner une réduction marquée des globules rouges et blancs ( pancytopénie ), un gonflement du foie et de la rate et une maladie pulmonaire infiltrante.
- L'accumulation de cellules de Gaucher dans la moelle osseuse peut entraîner l'amincissement de la structure externe de l'os, des lésions osseuses et une faible densité osseuse ( ostéopénie ).
- La perturbation de l'équilibre cellulaire dans la couche épidermique de la peau peut entraîner des changements visibles de la couleur et de la texture de la peau.
- L'accumulation de lipides dans les systèmes nerveux central et périphérique peut endommager l'enveloppe isolée des cellules nerveuses (myéline) ainsi que les cellules nerveuses elles-mêmes.
Types de maladie de Gaucher
La maladie de Gaucher est généralement classée en trois types. En raison de la grande diversité des mutations GBA, la gravité et l'évolution de la maladie peuvent varier énormément au sein de chaque type. Les types sont définis comme:
- La maladie de Gaucher de type 1 (également connue sous le nom de maladie de Gaucher non neuropathique) est le type le plus courant, représentant 95% de tous les cas. Les symptômes apparaissent généralement chez les jeunes adultes et affectent principalement le foie, la rate et les os. Le cerveau et le système nerveux ne sont pas manifestement affectés.
- La maladie de Gaucher de type 2 (également connue sous le nom de maladie neuropathique aiguë de Gaucher) affecte un bébé sur 100 000 avec des symptômes débutant habituellement dans les six premiers mois de la naissance. Il affecte plusieurs systèmes d'organes, y compris le système nerveux, et conduit généralement à la mort avant l'âge de deux ans. Parce que les patients sont si jeunes, ils ne survivent pas assez longtemps pour développer des anomalies osseuses.
- La maladie de Gaucher de type 3 (également connue sous le nom de maladie de Gaucher neuropathique chronique) survient chez une naissance sur 100 000 et peut se développer à tout moment, de l'enfance à l'âge adulte. Il est considéré comme une forme de type 2, plus douce et progressant plus lentement. Les personnes de type 3 vivent généralement jusqu'à l'adolescence ou au début de l'âge adulte.
Symptômes
Les symptômes de la maladie de Gaucher peuvent varier mais auront presque toujours un certain niveau d'implication dans le sang, la rate ou le foie. Parmi les symptômes les plus courants:
- Fatigue due à l' anémie
- Ecchymose facile due à un faible nombre de plaquettes
- Abdomen distendu dû à un foie et une rate enflés
- Couleur de peau jaunâtre-marron
- Peau sèche et squameuse ( ichtyose )
- Douleur osseuse, douleurs articulaires, fractures osseuses et ostéoporose
Les symptômes neurologiques sont typiquement observés dans les maladies de type 2 et de type 3, mais peuvent également survenir dans le type 1. Ils peuvent inclure:
- Type 1: cognition altérée et sens de l'odorat
- Type 2: crises , spasticité , apnée et retard mental
- Type 3: contractions musculaires, convulsions, démence et mouvements oculaires involontaires
Les personnes atteintes de la maladie de Gaucher semblent également présenter un risque plus élevé de myélome (un cancer des cellules plasmatiques dans la moelle osseuse) et de maladie de Parkinson (qui est également liée aux mutations du gène GBA).
Risque génétique
Comme pour tout trouble autosomique récessif, Gaucher survient lorsque deux parents qui n'ont pas la maladie apportent chacun un gène récessif à leur progéniture. Les parents sont considérés comme des «porteurs» parce qu'ils ont chacun une copie dominante (normale) du gène et une copie récessive (mutée) du gène. Ce n'est que lorsqu'une personne a deux gènes récessifs que Gaucher peut se produire.
Si les deux parents sont porteurs, le risque que leur enfant soit incarcéré à Gaucher est le suivant:
- 25 pour cent de chances d'hériter de deux gènes récessifs (affectés)
- 50 pour cent de chance d'un gène dominant et d'un gène récessif (porteur)
- 25 pour cent de chances d'obtenir deux gènes dominants (non affecté)
La génétique peut en outre définir le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie de Gaucher. Cela est particulièrement vrai pour les juifs ashkénazes dont le risque de Gaucher est 100 fois supérieur à celui de la population générale.
Les troubles autosomiques sont en grande partie définis par ce qu'on appelle des «populations fondatrices» dans lesquelles une maladie héréditaire peut être rattachée à un ancêtre commun. En raison de l'absence de diversité génétique au sein de ces groupes, certaines mutations sont transmises plus facilement à la progéniture, ce qui entraîne des taux plus élevés de maladies autosomiques.
La mutation affectant les juifs ashkénazes est associée au type 2 et peut être retracée dès le Moyen Age.
De même, le type 3 est vu principalement chez les gens de la région de Norrbotten en Suède et a été retracé à un fondateur unique qui est arrivé dans le nord de la Suède avant ou au 16ème siècle.
Diagnostic
Les personnes suspectées d'avoir la maladie de Gaucher subiront des tests pour vérifier le niveau de bêta-glucocérébrosidase dans leur sang. Des taux inférieurs à 15% de la normale, accompagnés de symptômes cliniques, suffisent généralement à confirmer le diagnostic. En cas de doute, un test génétique peut être utilisé pour identifier la mutation GBA.
Le médecin effectuerait également des tests pour évaluer les dommages aux os, à la rate ou au foie. Cela peut impliquer des tests de la fonction hépatique , un examen par absorptiométrie à rayons X à double énergie (DEXA) pour mesurer la densité osseuse ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) pour évaluer l'état du foie, de la rate ou de la moelle osseuse.
Options de traitement
Si une personne est atteinte de la maladie de Gaucher de type 1 ou de type 3, le traitement comprendrait une thérapie de substitution enzymatique (TES). Cela impliquerait l'administration de bêta-glucocérébrosidase synthétique par perfusion intraveineuse.
La Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) a approuvé trois de ces médicaments pour cette utilisation:
- Cerezyme (imiglucérase)
- Elelyso (taliglucérase)
- Vpriv (vélaglucérase)
Tandis que le TES est efficace pour réduire la taille du foie et de la rate, réduire les anomalies squelettiques et inverser les autres symptômes de la maladie, il est extrêmement coûteux (plus de 200 000 $ par année). Il est également moins capable de traverser la barrière hémato-encéphalique , ce qui signifie qu'il pourrait ne pas être efficace dans le traitement de troubles cérébraux graves.
De plus, parce que Gaucher est une maladie relativement rare, personne ne sait exactement quel dosage est nécessaire pour obtenir le résultat optimal sans surtraiter la maladie.
Au-delà de l'ERT, deux médicaments par voie orale ont également été approuvés par la FDA pour inhiber la production de lipides chez les personnes atteintes de la maladie de Gaucher de type 1:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (eliglustat)
Malheureusement, il n'existe aucun traitement efficace contre la maladie de Gaucher de type 2. Les efforts seraient centrés sur la gestion des symptômes de la maladie et impliqueraient généralement l'utilisation d'antibiotiques, de médicaments anticonvulsifs, de respiration assistée et de tubes d'alimentation .
Dépistage génétique
Parce que la maladie de Gaucher est un trouble récessif transmis par les parents à la progéniture, la plupart des adultes ne sont pas conscients qu'ils sont porteurs parce qu'ils n'ont pas la maladie eux-mêmes.
Si vous appartenez à un groupe à haut risque ou si vous avez des antécédents familiaux de maladie de Gaucher, vous pouvez subir un dépistage génétique pour identifier votre statut de porteur. Cependant, le test ne peut identifier que les huit mutations GBA les plus courantes et peut avoir des limites dans ce qu'il peut vous dire sur votre risque réel.
Les couples présentant un risque avéré ou soupçonné peuvent également choisir d'effectuer des tests génétiques pendant la grossesse en extrayant les cellules fœtales avec une amniocentèse ou un dépistage des villosités choriales (CVS). Si une préoccupation Gaucher est notée, un dépistage plus complet peut être effectué pour mieux identifier le type.
Si un résultat positif est retourné, il est important de parler avec un médecin spécialiste pour bien comprendre ce que le diagnostic signifie et quelles sont vos options. Il n'y a pas de bons ou de mauvais choix, seulement des choix personnels auxquels vous et votre partenaire avez droit à la confidentialité et au respect.
> Sources:
> Campbell, T. et Choy, R. "La maladie de Gaucher et les synucléinopathies: affiner la relation." Orphanet J Rare Dis. 2012: 7h12. DOI: 10.1186 / 1750-1172-7-12.
> Nagral, A. "La maladie de Gaucher." J Clin Exp Hepatol . 2014; 4 (1): 37 -50. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.005.
> Fondation nationale Gaucher. "Qu'est-ce que la maladie de Gaucher?" Rockville, Maryland.
> Instituts nationaux de la santé. "La maladie de Gaucher." Genet Accueil Ref. Bethesda, Maryland; mis à jour le 30 janvier 2018.