À l'été 2017, les chercheurs ont rapporté les résultats de l'essai CANTOS, dans lequel le traitement par le canakinumab (Illaris, Novartis), un anti-inflammatoire, a réduit significativement le risque d'événements cardiovasculaires majeurs chez les personnes à haut risque.
La plupart des experts croient que CANTOS restera dans les mémoires comme un essai historique, car il constitue la première preuve clinique vraiment solide qu'un traitement médicamenteux visant spécifiquement à réduire l' inflammation peut améliorer les résultats cardiaques.
Identifier l'inflammation comme une nouvelle cible pour le traitement préventif est certainement une raison d'optimisme, et nous pouvons nous attendre à ce qu'une grande quantité de recherche soit maintenant concentrée dans cette direction. Cependant, nous devrions également être sceptiques que le médicament spécifique utilisé dans l'essai de CANTOS - canakinumab - deviendra jamais une option de traitement importante pour les personnes présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Inflammation et athérosclérose
Il est connu depuis des décennies que l'inflammation joue un rôle dans l' athérosclérose , et spécifiquement, que les cellules inflammatoires sont une caractéristique importante des plaques d'athérosclérose. Au sein de ces plaques, les macrophages (un type de globules blancs) qui ont absorbé le cholestérol LDL oxydé libèrent une foule de substances inflammatoires, déclenchant l'inflammation. On pense depuis des années que cette inflammation contribue à la croissance de la plaque et même à la rupture de la plaque. La rupture d'une plaque peut être fatale. La rupture de la plaque est généralement l'événement qui déclenche finalement un syndrome coronarien aigu , conduisant à une angine instable ou à une crise cardiaque .
Il existe également des preuves provenant d'essais cliniques qui suggèrent fortement que l'inflammation est importante pour déterminer le résultat d'une personne atteinte d'athérosclérose. En particulier, des niveaux sanguins élevés de deux marqueurs de l'inflammation - la protéine C-réactive (CRP) et l'interleukine-6 - sont associés à un risque accru de crises cardiaques et d'autres événements cardiovasculaires.
De plus, des études ont démontré que les statines, réputées pour réduire le taux de cholestérol, mais aussi pour réduire l'inflammation, sont efficaces pour améliorer les résultats cliniques des personnes à risque élevé, même si leur taux de cholestérol n'est pas particulièrement élevé. (Beaucoup d'experts croient que c'est parce que les statines font beaucoup plus que "simplement" réduire le cholestérol qui les rend uniques efficaces dans la réduction du risque cardiovasculaire. Lire sur ce qui rend les statines "différentes". )
Cependant, jusqu'à l'essai CANTOS, aucune étude clinique n'avait jamais démontré que la réduction de l'inflammation vasculaire, sans réduire également les niveaux de cholestérol, améliorerait les résultats cliniques.
Le procès CANTOS
L'essai CANTOS a tiré parti d'un médicament unique ciblant une composante spécifique de la réponse inflammatoire. Le canakinumab est un anticorps monoclonal qui inhibe l'interleukine-1b, une cytokine d' importance critique dans la voie inflammatoire liée à l'interleukine-6. Le canakinumab est approuvé depuis plusieurs années pour le traitement de certains troubles rhumatologiques sévères, mais n'a jamais été utilisé pour traiter des maladies cardiovasculaires.
Dans l'essai CANTOS, plus de 10 000 personnes ayant survécu à une crise cardiaque et dont les taux sanguins de CRP étaient élevés ont été randomisés pour recevoir des injections de canakinumab ou de placebo.
Après une moyenne de 3,7 années de suivi, les personnes randomisées pour recevoir 150 mg de canakinumab (mais pas celles ayant reçu 50 mg ou 300 mg) présentaient un risque statistiquement réduit d'événements cardiovasculaires (mesuré par un critère composite) consistant en une crise cardiaque non mortelle, un accident vasculaire cérébral non mortel ou une mort cardiovasculaire). La mortalité globale n'a pas été affectée par le canakinumab.
Le bénéfice obtenu avec des injections de 150 mg, bien que statistiquement significatif, était d'une ampleur relativement faible et d'une importance clinique marginale. Dans le groupe placebo, il y a eu 4,11 événements cliniques par 100 années-personnes, contre 3,86 événements par 100 années-personnes chez les personnes recevant 150 mg de canakinumab.
En d'autres termes, la réduction absolue du risque dans la population étudiée était inférieure à 1% après presque quatre ans de traitement. Bien que ce niveau de bénéfice ne soit pas très impressionnant, il était statistiquement significatif. Ainsi, les résultats de l'essai CANTOS indiquent clairement, pour la première fois, qu'une thérapie anti-inflammatoire peut améliorer les résultats cardiovasculaires globaux chez les individus à haut risque.
Il est important de souligner à nouveau que le canakinumab n'est pas un anti-inflammatoire classique. Au lieu de cela, il vise un aspect particulier et unique de la cascade inflammatoire. Il n'est pas du tout clair que les médicaments qui affectent d'autres aspects de l'inflammation seraient également bénéfiques. En fait, il est bien connu que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) semblent aggraver le risque cardiovasculaire. Ainsi, le bénéfice cardiovasculaire apparent observé avec le canakinumab ne s'applique pas à d'autres médicaments anti-inflammatoires.
En outre, les participants à l'étude CANTOS qui ont reçu du canakinumab ont observé une réduction du risque de décès par cancer du poumon - une autre maladie dans laquelle l'inflammation jouerait un rôle important. Ainsi, l'essai CANTOS a également ouvert une nouvelle voie pour la recherche sur l'inflammation et le cancer.
L'événement indésirable majeur observé avec le canakinumab dans l'étude CANTOS était une augmentation faible mais statistiquement significative des décès dus aux infections. Puisqu'une réponse inflammatoire robuste est souvent nécessaire dans la lutte contre les infections, cette découverte n'a pas été une grande surprise.
Qu'est-ce que tout cela signifie
Il est douteux que l'essai CANTOS conduise à l'utilisation généralisée du canakinumab pour réduire les événements cardiovasculaires chez les personnes à haut risque. Non seulement le bénéfice clinique réel de canakinumab semble-t-il assez marginal, mais aussi ce médicament est extraordinairement cher. Le traitement actuel par le canakinumab, chez les personnes souffrant de graves problèmes rhumatologiques, coûte environ 200 000 $ par année. Le degré modeste de bénéfice cardiovasculaire observé dans l'essai CANTOS ne justifiera presque certainement pas l'utilisation d'un médicament aussi coûteux.
Donc, très probablement, l'importance de l'étude CANTOS n'est pas qu'elle a identifié un nouveau traitement préventif spécifique pour les maladies cardiaques, mais plutôt qu'elle a identifié une nouvelle cible pour la recherche.
Jusqu'à présent, la réduction du risque cardiovasculaire à l'aide de médicaments a été limitée à peu près à l'abaissement du cholestérol (principalement avec les statines), et peut-être à l'inhibition de la thrombose (avec l' aspirine ). Il apparaît maintenant, beaucoup plus clairement que jamais auparavant, que la suppression de certains aspects de la réponse inflammatoire dans les vaisseaux sanguins peut également réduire l'incidence des catastrophes cardiovasculaires.
Nous pouvons nous attendre à ce que les sociétés pharmaceutiques profitent rapidement de cette nouvelle approche thérapeutique et intensifient leur développement d'autres agents pouvant atténuer l'inflammation vasculaire. Si cet effort se déroule comme le prédisent de nombreux experts, l'essai CANTOS sera en effet considéré comme une percée majeure dans le traitement des maladies cardiovasculaires, que l'utilisation du canakinumab lui-même devienne banale.
Un mot de
Il semble maintenant pratiquement certain que l'inflammation joue un rôle majeur dans le développement de l'athérosclérose et dans le devenir des personnes atteintes de la maladie vasculaire athéroscléreuse. L'essai CANTOS a démontré qu'une thérapie ciblée visant des aspects spécifiques de la réponse inflammatoire peut améliorer de façon significative le pronostic des personnes à haut risque.
Bien que le canakinumab, le médicament utilisé dans l'essai CANTOS, puisse ne jamais être largement utilisé pour traiter les maladies cardiovasculaires, les chercheurs ont maintenant établi une nouvelle voie pour traiter cette maladie. Dans les années à venir, nous pouvons nous attendre à en apprendre beaucoup plus sur l'inflammation en tant que cause de l'athérosclérose et sur les nouvelles thérapies visant à supprimer cette inflammation.
> Sources:
> Libby P, PD Ridker, Hansson GK, Réseau transatlantique Leducq sur l'athérothrombose. Inflammation dans l'athérosclérose: de la physiopathologie à la pratique. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> M. Ridker, M. Everett, M. Thuren et al. Traitement anti-inflammatoire avec le canakinumab pour la maladie athéroscléreuse. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Athérosclérose: pathogenèse actuelle et options thérapeutiques. Nat Med 2011; 17: 1410.