Stratégies multiples nécessaires pour prévenir, éradiquer l'infection
L' histoire du développement du vaccin anti-VIH a été marquée par de nombreux échecs et déceptions, chaque «percée» apparente présentant encore plus de défis et d'obstacles à surmonter. Souvent, il semble que pour un pas en avant que les chercheurs prennent, un obstacle imprévu les retarde d'un, voire de deux pas.
À certains égards, il s'agit d'une évaluation juste, étant donné que nous n'avons toujours pas vu de candidat-vaccin viable.
D'un autre côté, les scientifiques ont, en fait, fait d'énormes progrès ces dernières années, obtenant un meilleur aperçu de la dynamique complexe de l'infection par le VIH et de la réponse de l'organisme à une telle infection. Ces progrès sont si émouvants que certains croient maintenant qu'un vaccin pourrait être possible dans les 15 prochaines années (parmi eux, lauréat du prix Nobel et co-découvreur du VIH, Françoise Barré-Sinoussi ).
Il reste à voir si un tel vaccin sera abordable, sûr et facile à administrer et à distribuer à une population mondiale. Mais ce que nous savons avec certitude, c'est qu'un certain nombre d'obstacles clés devront être résolus si un tel candidat dépasse jamais la phase de preuve de concept.
3 façons que le VIH gêne les efforts de vaccination
Du point de vue le plus fondamental, les efforts pour développer un vaccin contre le VIH ont été entravés par la diversité génétique du virus lui-même. Le cycle de réplication du VIH est non seulement rapide (un peu plus de 24 heures) mais il est sujet à de fréquentes erreurs, générant des copies mutées de lui-même qui se recombinent en nouvelles souches lorsque le virus passe d'une personne à l'autre.
Le développement d'un seul vaccin capable d'éradiquer plus de 60 souches dominantes ainsi que la multitude de souches recombinantes - et à l'échelle mondiale - devient d'autant plus difficile lorsque les vaccins classiques ne peuvent se protéger que contre un nombre limité de souches virales.
Deuxièmement, la lutte contre le VIH exige une réponse vigoureuse du système immunitaire, là encore là où les systèmes échouent.
Traditionnellement, les globules blancs spécialisés appelés lymphocytes T CD4 initient la réponse en signalant les cellules tueuses au site de l'infection. Ironiquement, ce sont les cellules mêmes que le VIH cible pour l'infection. Ce faisant, le VIH entrave la capacité du corps à se défendre lorsque la population de CD4 est systématiquement épuisée, ce qui entraîne la disparition des défenses appelées « épuisement immunitaire» .
Enfin, l'éradication du VIH est contrecarrée par la capacité du virus à se cacher des défenses immunitaires du corps. Peu de temps après l'infection, alors que d'autres VIH circulent librement dans la circulation sanguine, un sous-ensemble de virus (appelé provirus ) s'enfonce dans des sanctuaires cellulaires cachés (appelés réservoirs latents ). Une fois à l'intérieur de ces cellules, le VIH est protégé contre la détection. Au lieu d'infecter et de tuer la cellule hôte, le VIH latent se divise simplement aux côtés de l'hôte avec son matériel génétique intact. Cela signifie que même si le VIH circulant librement est éradiqué, le virus «caché» comme le potentiel de réactivité et de recommencer l'infection.
Obstacles à surmonter
Ces dernières années, il est devenu évident que surmonter ces obstacles exigera une stratégie à plusieurs volets et qu'une approche unique n'atteindra probablement pas les objectifs nécessaires pour mettre au point un vaccin stérilisant.
Les principaux éléments de cette stratégie devraient donc être les suivants:
- façons de neutraliser la multitude de souches génétiques du VIH
- façons d'induire la réponse immunitaire appropriée nécessaire à la protection
- façons de maintenir l'intégrité des systèmes immunitaires
- façons d'effacer et de tuer les virus latents
Des progrès sont réalisés sur plusieurs de ces stratégies proposées, avec des niveaux variables d'efficacité et de succès, et peuvent être définies approximativement comme suit:
Stimuler une réponse immunitaire "largement neutralisante"
Parmi les personnes vivant avec le VIH, il existe un sous-ensemble de personnes connues sous le nom de contrôleurs d'élite (CE) qui semblent avoir une résistance naturelle au VIH .
Ces dernières années, les scientifiques ont commencé à identifier les mutations génétiques spécifiques qu'ils croient conférer à cette réponse protectrice naturelle. Parmi eux se trouve un sous-ensemble de protéines défensives spécialisées connues sous le nom d' anticorps largement neutralisants (ou bNAbs) .
Les anticorps défendent le corps contre un agent pathogène spécifique (agent pathogène). La plupart d'entre eux sont des anticorps neutralisants, ce qui signifie qu'ils ne détruisent qu'un ou plusieurs types de pathogènes. En revanche, les bNAbs ont la capacité de tuer un large spectre de variants du VIH - jusqu'à 90% dans certains cas - limitant ainsi la capacité du virus à infecter et à se propager.
À ce jour, les scientifiques doivent encore identifier un moyen efficace d'induire une réponse bNAb à des niveaux où il peut être considéré comme protecteur, et qu'une telle réponse prendrait probablement des mois voire des années à se développer. Ce qui complique encore plus les choses, c'est que nous ne savons pas encore si la stimulation de ces bNAbs pourrait être dangereuse - si elles pourraient agir contre les propres cellules du corps et nier tout bénéfice dont le traitement pourrait bénéficier.
Cela étant dit, on met beaucoup l'accent sur l'inoculation directe d'un bNAbs chez les personnes infectées par le VIH. Un tel bNAb, connu sous le nom de 3BNC117, semble non seulement bloquer l'infection de nouvelles cellules, mais aussi éliminer les cellules infectées par le VIH. Une telle approche pourrait un jour permettre une approche alternative ou complémentaire de la thérapie pour les personnes déjà infectées par le virus.
Maintenir ou restaurer l'intégrité immunitaire
Même si les scientifiques étaient capables d'induire efficacement la production de bnAbs, il faudrait probablement une réponse immunitaire robuste. Ceci est considéré comme un défi majeur car le VIH lui-même provoque une déplétion immunitaire en tuant activement les lymphocytes T CD4 "auxiliaires".
De plus, la capacité du corps à combattre le VIH avec des cellules T CD8 dites «tueuses» diminue progressivement au fil du temps lorsque l'organisme subit ce que l'on appelle l' épuisement immunitaire . Au cours d'une infection chronique, le système immunitaire se régule constamment pour s'assurer qu'il n'est pas trop stimulé (causant une maladie auto-immune) ou sous-stimulé (permettant aux agents pathogènes de se propager sans entrave).
En particulier lors d'une infection à VIH à long terme, une sous-activation peut se produire lorsque les cellules CD4 sont progressivement éliminées et que le corps devient moins capable d'identifier le pathogène (une situation similaire à celle des patients atteints de cancer). Lorsque cela se produit, le système immunitaire «met les freins» par inadvertance sur une réponse appropriée, le rendant de moins en moins capable de se défendre.
Les scientifiques de l'Université Emory ont commencé à explorer l'utilisation d'anticorps clonés appelés ipilimumab , qui pourraient être capables de «relâcher les freins» et de revigorer la production de lymphocytes T CD8.
L'une des recherches les plus enthousiastes, actuellement en cours, concerne l'utilisation de la «coquille» d'un virus de l'herpès commun, le CMV, dans laquelle sont insérés des fragments de SIV non-pathogènes (la version primate du VIH). . Quand les sujets sont inoculés avec le CMV génétiquement modifié, le corps réagit à l'infection «simulée» en accélérant la production de lymphocytes T CD8 pour combattre ce qu'ils croient être ce qu'ils croient être le VIS.
Ce qui rend le modèle CMV particulièrement attrayant est le fait que le virus de l'herpès n'est pas éliminé du corps, comme un virus du rhume, mais continue de se répliquer encore et encore. Si cela confère à la protection immunitaire à long terme doit encore être déterminée, mais il fournit une preuve de concept convaincante.
Dégager et tuer le VIH latent
L'un des plus grands obstacles à la mise au point d'un vaccin contre le VIH est la vitesse à laquelle le virus parvient à établir des réservoirs latents pour échapper à la détection immunitaire. On pense que cela peut se produire aussi rapidement que quatre heures en cas de transmission du sexe anal - se déplaçant rapidement du site d'infection vers les ganglions lymphatiques - jusqu'à quatre jours dans d'autres types de transmission sexuelle ou non sexuelle .
À ce jour, nous ne sommes pas entièrement sûrs de l'ampleur ou de l'étendue de ces réservoirs, ni de leur potentiel à provoquer un rebond viral (c.-à-d. Un retour du virus) chez ceux qui croient n'avoir pas été infectés.
Certaines des recherches les plus agressives aujourd'hui impliquent une stratégie dite de «kick-kill» utilisant des agents stimulants qui peuvent «pousser» le VIH latent hors de la clandestinité, permettant ainsi à un agent secondaire ou une stratégie de «tuer» le virus nouvellement exposé.
À cet égard, les scientifiques ont eu un certain succès en utilisant des médicaments appelés inhibiteurs d'HDAC, qui ont été traditionnellement utilisés pour traiter l'épilepsie et les troubles de l'humeur. Alors que des études ont montré que les nouveaux médicaments HDAC sont capables de «réveiller» le virus dormant, aucun d'entre eux n'a encore été capable de nettoyer les réservoirs ou même de réduire leur taille. Les espoirs sont actuellement épinglés sur l'utilisation combinée de HDAC et d'autres agents de drogue nouveaux (y compris PEP005 , utilisé pour traiter un type de cancer de la peau lié au soleil).
Plus problématique, cependant, est le fait que les inhibiteurs d'HDAC peuvent potentiellement provoquer une toxicité et la suppression des réponses immunitaires. En conséquence, les scientifiques se penchent également sur une classe de médicaments, appelés agonistes TLA, qui semblent être en mesure de stimuler une réponse immunitaire plutôt que de "dissoudre" le virus hors de la clandestinité. Les premières études sur les primates ont été prometteuses, avec non seulement une réduction mesurable des réservoirs latents mais une augmentation significative de l'activation des cellules «tueuses» CD8.
> Sources:
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