Les inhibiteurs de PCSK9 sont prometteurs, mais nous avons besoin de beaucoup plus d'informations
Une nouvelle classe de médicaments anti-cholestérol - les inhibiteurs de la PCSK9 - suscite beaucoup d'intérêt au sein de la communauté de cardiologie et divers rapports suggèrent que ces nouveaux médicaments pourraient constituer une excellente alternative pour les patients qui ont des difficultés à prendre des statines . Les deux premiers inhibiteurs de la PCSK9, Repatha (evolucumab) et Praluent (alirocumab), ont été approuvés en 2015.
Les médicaments inhibiteurs de PCSK9 peuvent en effet représenter une percée majeure dans la réduction du cholestérol.
Cependant, leur sécurité et leur efficacité à long terme ne sont pas encore entièrement établies. Cela, et leur coût très élevé, laisse la plupart des médecins encore incertains aujourd'hui de leur place en médecine clinique.
Comment fonctionnent les inhibiteurs de PCSK9?
Ces médicaments inhibent le régulateur du cholestérol appelé «proprotéine convertase subtilisine / kexin 9» (PCSK9) dans le foie. La surface des cellules hépatiques contient des récepteurs LDL, qui se lient aux particules LDL circulantes (qui contiennent du cholestérol LDL ) et les retirent du sang. Les particules de LDL et les récepteurs de LDL sont ensuite déplacés dans les cellules du foie, où les particules de LDL sont séparées. Les récepteurs LDL retournent ensuite à la surface des cellules du foie, où ils peuvent "piéger" plus de particules de LDL.
PCSK9 est une protéine régulatrice qui se lie également aux récepteurs LDL. Les récepteurs de LDL liés par PCSK9 ne sont pas recyclés à la surface de la cellule, mais sont au contraire décomposés à l'intérieur de la cellule.
Par conséquent, PCSK9 limite la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL de la circulation sanguine. En inhibant la PCSK9, ces nouveaux médicaments améliorent efficacement la capacité du foie à éliminer le cholestérol LDL et à réduire les taux sanguins de LDL.
Lorsqu'un inhibiteur de la PCSK9 est ajouté à un traitement à base de statines à forte dose, les taux de cholestérol LDL sont habituellement inférieurs à 50 mg / dL et souvent à 25 mg / dL ou moins.
Les inhibiteurs de PCSK9
Lorsque la protéine régulatrice PCSK9 a été découverte au début des années 2000, les scientifiques ont immédiatement reconnu que l'inhibition de cette protéine devrait entraîner une réduction substantielle des taux de cholestérol LDL. Les compagnies pharmaceutiques se sont lancées immédiatement dans une course pour développer des inhibiteurs de PCSK9.
Remarquablement, deux de ces médicaments ont déjà été développés et testés dans des essais cliniques: evolucumab (Repatha, développé par Amgen) et alirocumab (Praluent, développé par Sanofi et Regeneron). Ces deux médicaments sont des anticorps monoclonaux , conçus pour avoir un effet uniquement sur PCSK9, et (théoriquement, au moins) nulle part ailleurs. Ils sont tous deux administrés par injection sous-cutanée (comme l'insulinothérapie), et sont administrés une ou deux fois par mois.
Essais cliniques avec des inhibiteurs de PCSK9
Les premiers essais cliniques ont été menés avec l'evolucumab (les essais OSLER) et avec l'alirocumab (les essais ODYSSEY), conçus pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité de ces nouveaux médicaments.
Dans ces essais, plus de 4500 patients dont le taux de cholestérol s'est révélé difficile à traiter ont reçu l'un ou l'autre de ces médicaments. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un inhibiteur de PCSK9 avec un médicament de statine, soit un médicament de statine seul. Notez qu'aucun patient n'a été traité uniquement avec l'inhibiteur PCSK9.
Tous les participants à l'étude ont reçu des statines.
Les résultats de tous ces essais étaient similaires - le cholestérol LDL était réduit chez les patients recevant un inhibiteur de la PCSK9 d'environ 60%, par rapport aux groupes témoins traités avec une statine seule. Ces premiers essais n'étaient pas spécifiquement conçus pour mesurer les améliorations des résultats cardiovasculaires, mais les résultats observés chez les personnes randomisées pour recevoir un inhibiteur de la PCSK9 semblaient prometteurs.
Fin 2016, l'étude GLAGOV a montré que chez 968 patients atteints de coronaropathie randomisés pour un traitement par evolocumab plus une statine ou une statine seule, les sujets traités par l'evolocumab ont subi une réduction de 1% du volume de leurs plaques athérosclérotiques - un résultat assez favorable.
Le premier essai majeur conçu pour évaluer les résultats cliniques d'un inhibiteur de PCSK9, l'étude FOURIER, a été publié début 2017. Cette vaste étude a recruté plus de 27 000 personnes atteintes de coronaropathie et les a randomisées pour recevoir de l'évolocumab plus une statine seule. Après un délai de suivi moyen de 22 mois, les résultats cliniques du groupe évolocumab ont été significativement améliorés d'un point de vue statistique, mais seulement dans une mesure modeste. Plus précisément, le risque d'une crise cardiaque a été réduit de 1,5 pour cent, le risque de nécessiter un traitement médical invasif également de 1,5 pour cent, et le risque d'accident vasculaire cérébral de 0,4 pour cent. L'incidence de la mort n'a pas été significativement réduite. Même s'il est probable que l'ampleur du bénéfice clinique s'améliorera avec des durées de suivi plus longues, documenter avec certitude que tel est le cas prendra encore quelques années.
Effets secondaires avec des inhibiteurs de PCSK9
Dans les études cliniques avec les inhibiteurs de PCSK9, une majorité de patients ont eu au moins quelques effets secondaires - principalement des réactions cutanées au site d'injection, mais les effets indésirables comprenaient également des douleurs musculaires (similaires aux effets secondaires des statines ) et des troubles neurocognitifs (en particulier amnésie). et troubles de la mémoire). Dans les études initiales, ce dernier effet secondaire a été observé chez environ 1% des patients randomisés dans un inhibiteur de la PCSK9.
L'incidence des problèmes cognitifs , bien que faible, a soulevé quelques drapeaux de mise en garde. Dans une sous-étude de l'essai FOURIER, il n'y avait pas de différences significatives dans la fonction cognitive entre les personnes recevant evolocumab plus une statine, par rapport aux personnes recevant une statine seule. Cependant, la question demeure de savoir si le fait de conduire les niveaux de cholestérol à des niveaux très bas pendant une longue période de temps peut augmenter le risque de déclin cognitif, quels que soient les médicaments utilisés pour le faire. Encore une fois, un suivi à plus long terme est nécessaire pour mieux comprendre cette question importante.
Les inhibiteurs de PCSK9 en perspective
Les inhibiteurs de PCSK9 peuvent en effet s'avérer une percée majeure dans le traitement du cholestérol et dans la réduction du risque cardiovasculaire. Cependant, malgré tout l'enthousiasme exprimé par de nombreux cardiologues, nous devrions garder les choses en perspective pour l'instant.
Tout d'abord , alors que les résultats cardiovasculaires avec ces nouveaux médicaments semblent être significativement améliorés (dans des études à relativement court terme), l'ampleur de l'amélioration jusqu'à présent n'est pas très importante. Un suivi à plus long terme sera nécessaire pour voir réellement combien ces médicaments produisent des bénéfices - et, en particulier, s'ils permettront éventuellement d'obtenir un bénéfice à long terme en termes de mortalité.
Deuxièmement , comme tous les «médicaments de synthèse» modernes (médicaments conçus sur mesure pour une cible moléculaire spécifique), les inhibiteurs de PCSK9 sont très, très chers. Leur utilisation, au moins dans les premières années, sera presque certainement limitée aux personnes qui courent un risque très élevé et dont le risque ne peut être réduit de façon substantielle avec les statines, comme les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale .
Troisièmement , bien que l'on parle de ces médicaments comme substituts du traitement par les statines, il convient de noter que les essais cliniques menés jusqu'ici les ont utilisés en plus des statines, et non à la place des statines. Donc, nous n'avons pas de données cliniques pour nous dire si elles peuvent s'avérer être des substituts de statines viables.
Quatrièmement , bien que le profil de sécurité des médicaments PCSK9 semble prometteur, il reste des questions ouvertes; en particulier, si conduire le cholestérol à des niveaux ultra-bas pendant une longue période de temps peut s'avérer au moins partiellement contre-productif, en particulier en ce qui concerne la fonction cognitive.
> Sources:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T et coll. Effet de Evolocumab sur la progression de la maladie coronarienne chez les patients traités par statine. L'essai clinique randomisé GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, M Farnier, M Krempf, et al. Efficacité et innocuité de l'alirocumab dans la réduction des lipides et des événements cardiovasculaires. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, RP Giugliano, AC Keech, et al. Evolocumab et résultats cliniques chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, RP Guigliano, SD de Wiviott, et al. Efficacité et sécurité de l'évolocumab dans la réduction des lipides et des événements cardiovasculaires. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Abaisser le cholestérol LDL est bon, mais comment et à qui? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.