À la mi-2017, Merck a annoncé des résultats favorables avec son essai REVEAL, une étude pivot sur les résultats avec son médicament expérimental, l'anacetrapib. L'anacetrapib est conçu pour augmenter le taux de cholestérol HDL («bon» cholestérol). Le communiqué de presse de Merck indiquait que, ajouté au traitement par statine , l'anacetrapib réduisait significativement l'incidence des événements cardiovasculaires chez les patients présentant un risque élevé de maladie cardiaque .
L'annonce a été une grande surprise pour la plupart des cardiologues.
Pourquoi une surprise?
L'anacetrapib est un inhibiteur de la protéine de transfert de l'ester de cholestérol (CETP), une classe de médicaments spécifiquement conçus pour augmenter considérablement les taux sanguins de cholestérol HDL. Parce que les taux élevés de cholestérol HDL ont longtemps été associés à une réduction du risque cardiovasculaire, les experts ont longtemps cru que les médicaments qui inhibent la CETP s'avèreraient très bénéfiques chez les personnes dont le risque cardiovasculaire est élevé.
Par conséquent, depuis les années 1990, diverses sociétés pharmaceutiques ont dépensé des milliards de dollars pour développer et tester plusieurs inhibiteurs de la CETP. Les experts en matière de santé cardiovasculaire et les investisseurs étaient presque unanimes à penser qu'au moins quelques-uns des inhibiteurs de la CETP deviendraient des blockbusters.
Cela ne s'est pas passé comme ça. En fait, pendant plusieurs années avant l'annonce de Merck en 2017, les inhibiteurs de la CETP étaient devenus universellement considérés comme l'un des «bustes» les plus coûteux de l'histoire pharmaceutique.
Même avec la déclaration préliminaire de succès de Merck avec l'anacetrapib, de nombreux experts restent sceptiques sur le fait que les inhibiteurs de la CETP en général, ou l'anacetrapib en particulier, auront un impact positif sur la vie des gens ou sur les profits des sociétés pharmaceutiques.
Un bref historique des inhibiteurs de la CETP
L'inhibition de l'enzyme CETP est devenue une cible attrayante pour les fabricants de médicaments dans les années 1990, quand on a appris que les rongeurs dépourvus de CETP avaient des niveaux élevés de HDL et une résistance à l' athérosclérose .
Peu de temps après (une fois que les chercheurs ont commencé à les chercher), plusieurs personnes ayant des mutations dans leur gène CETP se sont révélées associées à des taux élevés de HDL et à un risque fortement réduit de maladie coronarienne .
L'implication était évidente: Concevoir simplement des médicaments qui inhibent la CETP, et vous permettra d'élever les niveaux de HDL et de réduire ainsi les maladies cardiovasculaires. Avec beaucoup d'efforts et à grands frais, plusieurs compagnies pharmaceutiques ont lancé des programmes majeurs pour y arriver. Et au milieu des années 2000, des essais cliniques avec plusieurs inhibiteurs prometteurs de la CETP ont été entrepris, à grande vitesse et avec un comptage enthousiaste des poulets pré-éclos.
La surprise était donc réelle quand, pendant plus d'une décennie, les résultats des essais cliniques avec les inhibiteurs de la CETP étaient (pour le moins) décevants.
Le premier médicament qui a échoué était le torcetrapib (Pfizer), en 2006. Dans l'étude ILLUMINATE, les personnes d'une population à risque élevé ont été randomisées pour recevoir du torcetrapib ou un placebo (avec une statine). L'inhibiteur de la CETP semblait faire ce que tout le monde voulait: les personnes recevant du torcetrapib présentaient une augmentation de 72% des taux de HDL et une diminution de 24% du cholestérol LDL, de sorte qu'une réduction importante des événements cardiovasculaires était attendue.
Cependant, le contraire est arrivé. À la fin de l'étude, les personnes randomisées pour le torcétrapib présentaient une augmentation de 25% des événements cardiovasculaires et une augmentation de 58% des décès. Pfizer a rapidement abandonné torcetrapib.
Les experts ont exprimé une surprise généralisée, stupéfaite à ce résultat négatif. La surprise a tourné à la démission au cours des années suivantes, car d'autres inhibiteurs de la CETP en cours de développement n'ont pas réussi à améliorer les résultats, malgré la production de très grandes augmentations du cholestérol HDL.
En 2012, Hoffman-La Roche a cessé le développement de son inhibiteur de la CETP, le dalcétrapib, lorsqu'une analyse intermédiaire de son vaste essai clinique n'a révélé aucun avantage clinique.
Et en 2015, Eli Lilly a arrêté le développement de l'evacetrapib, pour la même raison.
En 2015, presque tout le monde croyait que la poursuite des inhibiteurs de la CETP était devenue une impasse. En effet, Merck envisageait d'arrêter son procès REVEAL avec anacetrapib à ce moment-là, mais a finalement décidé de continuer.
Au moment où Merck a fait son annonce en juin 2017, c'est le succès apparent d'un inhibiteur de la CETP, et non son échec, qui s'est avéré être la surprise.
De toute façon, personne ne devrait vraiment être surpris
Si nous devions examiner de près ce que l'on sait des lipoprotéines HDL et de la CETP, les résultats «surprenants» observés avec les divers inhibiteurs de la CETP ne seraient pas si surprenants.
Il s'avère que les actions de l'enzyme CETP sont très complexes et ont divers effets non seulement sur le cholestérol HDL, mais aussi sur le cholestérol LDL et sur d'autres aspects du métabolisme des lipides. En raison de cette complexité, on ne peut vraiment pas prédire quel sera l'effet d'une réduction de l'enzyme CETP sur les résultats cliniques. La littérature de recherche fournit de nombreuses preuves que l'inhibition de la CETP pourrait empirer les choses dans certaines circonstances.
Par exemple, bien que certaines personnes ayant une réduction génétique de l'activité de la CETP aient des niveaux élevés de HDL et un risque réduit de maladie cardiovasculaire, il s'avère que d'autres ayant une réduction génétique différente dans la CETP ont des niveaux de HDL élevés. mais un risque accru de maladie cardiaque. Il semble que l'enzyme CETP puisse parfois favoriser, et parfois protéger contre, l'athérosclérose accélérée, en fonction du profil génétique d'une personne, de son état métabolique et probablement d'autres facteurs.
Pour illustrer ce point, les chercheurs semblent avoir identifié un sous-groupe de personnes de l'étude ILLUMINATE qui avaient un certain profil génétique, chez qui le torcétrapib a réduit le risque cardiovasculaire (malgré le fait que ce médicament ait aggravé les résultats dans la population générale). Peut-être que l'utilisation réussie d'inhibiteurs de la CETP nécessitera une sélection rigoureuse des patients, en utilisant un profilage génétique et / ou métabolique.
Le fait est que le succès ou l'échec de l'inhibition de la CETP est complexe et multifactoriel, et toute personne prétendant être «surprise» par les résultats cliniques avec l'un de ces médicaments ne comprend probablement pas la complexité de ce problème.
Anacetrapib sera-t-il un gros problème?
Dans l'essai REVEAL, plus de 30 000 personnes atteintes d'une maladie vasculaire athéroscléreuse ont été randomisées pour recevoir soit de l'atacvastatine à dose élevée, soit de l'atoravstatine à dose élevée seule. Après quatre ans, il y avait une réduction de 9% du risque cardiovasculaire chez les personnes recevant l'anacetrapib. Le résultat mesuré dans l'étude REVEAL était un composite de décès dus à la coronaropathie, d'une crise cardiaque et d'un besoin de revascularisation de l'artère coronaire (c'est-à-dire un pontage coronarien et / ou une endoprothèse ). Cependant, il n'y a pas eu de réduction de la mortalité globale.
Dans un communiqué de presse, Merck a indiqué qu'ils «examineront s'il faut classer» pour l'approbation de médicament avec la FDA. Cette réticence apparente est inhabituelle pour un communiqué de presse d'une société pharmaceutique annonçant un essai clinique réussi. C'est probablement une reconnaissance tacite que l'ampleur du bénéfice de l'anacetrapib apparaît quelque peu marginale, du moins par rapport aux risques inconnus d'une thérapie à long terme avec ce médicament.
Anacetrapib est stocké pendant de longues périodes dans les cellules graisseuses, et reste ainsi dans le corps pendant une longue période. Cela pourrait s'avérer être une préoccupation majeure si, par exemple, une toxicité rare mais grave est finalement découverte. Ce facteur est un facteur que l'entreprise devra «prendre en compte» lorsqu'elle décidera d'aller de l'avant.
Il semble donc douteux que Merck attende beaucoup de ce médicament, et il semble particulièrement improbable que l'anacetrapib devienne finalement l'inhibiteur de la CETP à succès que tout le monde attendait.
À l'heure actuelle, il semble plus probable que l'anacetrapib puisse devenir un agent de niche dans la gestion du risque cardiovasculaire.
Un mot de
L'annonce par Merck d'un résultat positif dans leur clinique avec l'inhibiteur de la CETP, l'anacetrapib, bien qu'encourageante, devrait être considérée avec circonspection à ce moment.
Étant donné l'histoire décevante des autres inhibiteurs de la CETP, certaines des particularités de ce médicament, et le fait que Merck lui-même semble indécis, nous ne devrions pas trop nous exciter à propos de l'anacetrapib comme nouveau moyen important de réduire le risque cardiovasculaire. .
> Sources:
> CE Kosmas, DeJesus E, Rosario D, et al. Inhibition de la CETP: échecs passés et espoirs futurs. Perspectives de médecine clinique: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Le groupe collaboratif HPS3-TIMI55-REVEAL. Effets de l'anacetrapib chez les patients atteints de maladie vasculaire athéroscléreuse (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.