Les inhibiteurs de JAK sont-ils classés comme médicaments biologiques?
Les inhibiteurs de JAK (Janus kinase) sont une catégorie de médicaments utilisés pour traiter l' arthrite rhumatoïde . Le premier inhibiteur JAK, Xeljanz (citrate de tofacitinib) , a été approuvé par la FDA le 6 novembre 2012. D'autres sont en cours de développement. L'évolution de l'inhibiteur de la JAK en tant que traitement de la polyarthrite rhumatoïde a fait suite aux progrès de l'immunologie et de la biologie moléculaire qui ont conduit au développement de médicaments biologiques .
Explorons le rôle des inhibiteurs de JAK dans le système immunitaire et dans la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde.
Cytokines expliquées
La plupart des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde (et d'autres maladies inflammatoires) n'étaient probablement pas familières avec le terme médical, les cytokines , avant que le premier médicament biologique, Enbrel (étanercept) , soit approuvé en 1998. Pour comprendre comment fonctionnent les médicaments biologiques, les patients cours en immunologie.
Les patients ont appris que les cytokines sont des protéines qui sont produites par les cellules et qu'elles sont impliquées dans la régulation des réponses inflammatoires . Les cytokines interagissent avec les cellules du système immunitaire pour réguler la réponse de l'organisme à la maladie et à l'infection et pour assurer la médiation des processus cellulaires normaux dans le corps. Les cytokines sont également impliquées dans des réponses auto-immunes anormales. Il existe plusieurs types de cytokines.
Des médicaments biologiques ont été créés pour interférer avec la fonction des cytokines (par exemple, pour inhiber ou bloquer le TNF (facteur de nécrose tumorale) et plusieurs des interleukines (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), pour inhiber le deuxième signal nécessaire à l'activation des lymphocytes T et à l'épuisement des cellules B.
Alors que différents médicaments biologiques ont des cibles différentes dans le système immunitaire, le but est le même: humidifier les molécules pro-inflammatoires, contrôlant ainsi les maladies rhumatismales .
Petits médicaments moléculaires pour la polyarthrite rhumatoïde
Un inhibiteur JAK n'est pas classé comme médicament biologique. Au lieu de cela, il est classé comme une petite molécule DMARD (médicament antirhumatismal modificateur de la maladie).
La cible d'un inhibiteur JAK est la voie JAK qui est une voie de signalisation située à l'intérieur des cellules qui jouent un rôle important dans le processus inflammatoire associé à la polyarthrite rhumatoïde. Spécifiquement, les JAK (Janus kinases) sont des enzymes intracellulaires (c'est-à-dire des protéines tyrosine kinases cytoplasmiques) qui transmettent des signaux provenant de multiples récepteurs de cytokines au noyau des cellules.
Il y aurait plus de 500 kinases dans le "kinome" humain et elles sont divisées en huit familles. Les JAK font partie de la famille des tyrosine-protéine-kinases, une famille qui compte 90 membres. La famille Janus kinase (JAK) comprend TYK2, JAK1, JAK2 et JAK3.
Une fois que les chercheurs ont réalisé le rôle important joué par les JAKs dans la signalisation des cytokines, ils sont devenus une cible d'études cliniques. Le tofacitinib a été le premier inhibiteur de JAK à être cliniquement testé et approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde. Le tofacitinib, qui est fabriqué par Pfizer, Inc., inhibe JAK3 et JAK1, et JAK2 dans une moindre mesure. Le tofacitinib n'affecte pas significativement TYK2.
Le tofacitinib, le premier inhibiteur de la JAK approuvé pour la polyarthrite rhumatoïde
Le tofacitinib (nom de marque Xeljanz) a été approuvé comme traitement pour les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active dont la réponse ou l'intolérance au méthotrexate était inadéquate.
Xeljanz est un médicament oral, disponible sous la forme d'une pilule à 5 mg deux fois par jour. Il peut être pris avec ou sans nourriture. Il existe également une dose de 11 mg une fois par jour, appelée Xeljanz-XR (à libération prolongée). Xeljanz peut être pris seul (c'est-à-dire, utilisé en monothérapie), ou il peut être associé au méthotrexate ou à certains autres ARMM non biologiques. Xeljanz ne doit pas être utilisé avec des médicaments biologiques.
Sécurité des médicaments inhibiteurs de JAK
Comme l'innocuité a été évaluée en ce qui concerne Xeljanz (tofacitinib), les chercheurs ont conclu qu'il était comparable aux médicaments biologiques. Il existe un risque accru d'infections, d'anomalies potentielles avec des tests de la fonction hépatique et un potentiel de neutropénie (faible taux de neutrophiles, un type de globules blancs), d'hyperlipidémie (lipides élevés ou lipides dans le sang) et de créatinine sérique utilisation de tofacitinib.
Un avertissement concernant la boîte noire était requis dans le cadre de l'approbation et de l'étiquetage du tofacitinib pour prévenir ces effets indésirables graves.
Baricitinib
Baricitinib était le deuxième inhibiteur de JAK à soumettre une NDA (New Drug Application) à la FDA en Janvier 2016. La FDA a prolongé la période d'examen pour Baricitinib pour permettre le temps pour l'examen des données supplémentaires fournies par le fabricant de drogue, Lily et Incyte. Les données supplémentaires ont été fournies en réponse à une demande d'information de la FDA. L'information supplémentaire est considérée comme un amendement majeur à la LDN initiale et ajoute 3 mois à la période d'examen.
En décembre 2016, le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'Agence européenne des médicaments a recommandé l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne (UE) pour Olumiant (baricitinib). Le baricitinib a été recommandé pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère qui n'ont pas répondu adéquatement ou qui sont incapables de tolérer un ou plusieurs médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
Le baricitinib est un inhibiteur oral JAK1 / 2 à prise unique quotidienne indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère. Les données des essais cliniques ont démontré une amélioration significative de la douleur, de la fatigue, de la fonction physique et de la qualité de vie liée à la santé physique chez les patients non traités auparavant et chez ceux qui ont échoué à d'autres médicaments.
Un mot de
Pour réitérer, les inhibiteurs de JAK sont classés en tant que DMARD à petites molécules, pas en médicaments biologiques. La principale différence est que les inhibiteurs de la JAK fonctionnent de manière intracellulaire (à l'intérieur des cellules) et que les médicaments biologiques ont des cibles extracellulaires (par exemple, des récepteurs à la surface des cellules). En outre, les inhibiteurs de JAK sont des médicaments oraux, tandis que les produits biologiques sont injectables ou administrés par perfusion.
Puisque les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde n'ont pas toutes la même réponse au traitement, il est important de développer et de mettre à disposition de nouvelles options de traitement. En plus du tofacitinib et du baricitinib qui ont été discutés ci-dessus, des essais cliniques de phase III sont en cours en utilisant le filgotinib et l'ABT-494, les deux inhibiteurs de JAK1.
> Sources:
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