Quelques avances ATO que vous devriez connaître
Le trioxyde d'arsenic, également connu sous le nom d'ATO, ou trisenox, est un traitement anticancéreux pour un sous-type de leucémie myéloïde aiguë appelée leucémie aiguë promyélocytaire, ou APL . Ce sous-type de leucémie est également appelé "sous-type M3" de la leucémie myéloïde aiguë .
Les résultats utilisant ATO dans le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec APL à risque faible à intermédiaire ont été très favorables.
Ces succès ont également stimulé la recherche scientifique sur l'utilisation potentielle de l'ATO dans de nombreux cancers autres que l'APL, y compris les cancers non leucémiques tels que le cancer du côlon métastatique et la tumeur cérébrale , le glioblastome multiforme.
ATO est souvent combiné avec l'acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent rétinoïde utilisé dans le traitement de la leucémie promyélocytaire aiguë. Les composés rétinoïdes peuvent se lier aux récepteurs sur les cellules pour avoir des actions importantes sur les cycles de vie cellulaires. La combinaison d'ATRA et d'ATO s'est révélée supérieure à l'ATRA et à la chimiothérapie dans le traitement des patients à risque standard atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) nouvellement diagnostiquée.
Comment fonctionne ATO?
Le mécanisme d'action d'ATO n'est pas complètement compris.
Dans des études en laboratoire sur des cellules de leucémie promyélocytaire humaine, l'ATO a provoqué des changements dans l'apparence des cellules ainsi que des ruptures dans l'ADN - les deux étant révélateurs d'un processus connu sous le nom d'apoptose ou mort cellulaire programmée.
L'ATO cause également des dommages à la protéine de fusion produite par ces cellules promyélocytaires, appelée leucémie pro-myélocytaire / récepteur de l'acide rétinoïque alpha (PML / RAR alpha). Les protéines de fusion sont des protéines créées par la réunion de deux gènes ou plus qui codaient à l'origine pour des protéines séparées.
ATO pour APL
ATO est approuvé pour une utilisation dans le traitement de certains cas de leucémie promyélocytaire aiguë , ou APL, comme suit:
- APL à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiqué, où l'ATO est utilisé en combinaison avec l'acide tout-trans-rétinoïque ou ATRA.
- APL récidivante / réfractaire, chez les personnes dont les traitements antérieurs comprenaient un rétinoïde et une chimiothérapie, en présence de certains changements génétiques dans les cellules cancéreuses - la translocation t (15; 17) et / ou la présence de leucémie pro-myélocytaire / acide rétinoïque -receptor-alpha (gène PML / RAR-alpha).
Le nombre de globules blancs (WBC) d'une personne lors de la présentation, ou au moment de l'évaluation initiale et le diagnostic de la LPA, est souvent utilisé pour créer ces groupes de risque APL, où les catégories suivantes sont utilisées:
- APL à risque faible ou intermédiaire = nombre initial de globules blancs ≤10 000 / microL;
- APL à haut risque = nombre de globules blancs initial> 10 000 / microL.
L'innocuité et l'efficacité de l'ATO chez les enfants âgés de moins de 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible pour les enfants de moins de 5 ans et les données sont limitées chez les enfants plus âgés: dans une analyse, sept patients de moins de 18 ans (de 5 à 16 ans) ont reçu ATO à la dose recommandée de 0,15 mg / jour. kg / jour, et cinq patients ont obtenu une réponse complète.
Les taux de réponse des autres sous-types de LMA à l'ATO n'ont pas été examinés. Des études avec ATO sont en cours, et à l'avenir, il peut y avoir diverses applications supplémentaires pour cet agent dans le traitement du cancer.
ATO + ATRA comme thérapie d'induction
Le traitement de l'APL diffère de celui des autres types de LMA. La première étape du traitement, connue sous le nom d'induction, vise à provoquer une rémission et consiste à forcer les cellules anormales de l'APL, les promyélocytes, à grandir dans des cellules plus normales.
L'acide tout-trans-rétinoïque, ou ATRA, est un médicament non chimiothérapeutique souvent utilisé pour l'induction, car il force la maturation des promyélocytes malins en neutrophiles. Il s'agit d'un composé apparenté à la vitamine A. L'ATRA, cependant, n'est généralement pas suffisante pour induire une rémission, c'est-à-dire que les rémissions avec ATRA ont tendance à être de courte durée et ne durent que quelques mois. .
Ainsi, ATRA est généralement combiné avec d'autres agents pour induire une rémission chez les personnes atteintes de LPA. L'ATRA combinée à une chimiothérapie à base d'anthracycline est le traitement standard pour lequel il existe l'expérience clinique la plus complète et la plus grande quantité de données.
Cependant, il y a un certain intérêt dans l'utilisation de l'ATO (si disponible) avec ATRA, à la place de la chimiothérapie standard à base d'anthracycline. Initialement, cela était considéré comme une option pour les personnes qui ne pouvaient pas tolérer la chimiothérapie à base d'anthracycline. Cependant, des données récentes d'essais cliniques suggèrent que la combinaison d'ATRA + ATO peut produire des résultats tout aussi bons, sinon supérieurs, à des schémas thérapeutiques standard associant ATRA et chimiothérapie - dans les bons types de patients.
La plupart des données ATRA + ATO proviennent d'études dans lesquelles les patients avaient des APL à faible risque et des APL à risque intermédiaire; il y a moins d'informations disponibles sur la façon dont ATRA + ATO pourrait se comparer à la chimiothérapie ATRA + chez les patients avec APL à haut risque.
Thérapies de consolidation
Comme pour les autres types de LMA, les patients atteints d'APL reçoivent un traitement supplémentaire, bien après l'achèvement de leur régime d'induction initial, et ce traitement ultérieur est appelé traitement de consolidation.
Les schémas thérapeutiques spécifiques utilisés dépendent en partie des traitements administrés en traitement d'induction. Des exemples de thérapies de consolidation suivent:
- Anthracycline + ATRA pour quelques cycles (différentes anthracyclines peuvent être utilisées dans différents cycles)
- Anthracycline + cytarabine pendant au moins 2 cycles
- ATO pour 2 cycles sur environ 75 jours, puis ATRA + anthracycline pour 2 cycles
- ATRA plus ATO pour plusieurs cycles
Thérapies de maintenance
Chez certains patients atteints de LPA, la consolidation peut être suivie d'un traitement d'entretien par ATRA pendant au moins un an. Parfois, de faibles doses de chimiothérapies 6-mercaptopurine (6-MP) et méthotrexate sont également administrées.
ATO pour d'autres sites de maladies - Recherche préliminaire
Succès avec ATO dans le traitement de l'APL ont suscité un intérêt scientifique dans les rôles potentiels pour l'ATO dans le traitement d'autres tumeurs malignes.
Dans de nombreux cas, la recherche est très préliminaire, parfois limitée aux «tubes à essai et aux études sur les animaux», mais le fait que l'ATO soit explorée dans une variété de sites et d'environnements différents est en soi remarquable.
Un échantillon de ces différentes directions de recherche suit.
Métastases pulmonaires du cancer du côlon
La thérapie par cellules T adoptives est un traitement utilisé pour aider le système immunitaire à combattre le cancer et d'autres maladies. Les cellules T sont recueillies auprès du patient et cultivées en laboratoire pour maximiser les chances d'une réponse du système immunitaire réussie, puis remis dans le patient pour lutter contre le cancer.
Dans une étude sur les animaux menée par Wang et ses collaborateurs et publiée dans Oncotarget , l'ATO combinée à des cellules T cytotoxiques a eu un effet synergique et prolongé le temps de survie dans un modèle de métastase pulmonaire du cancer du côlon. Wang et les chercheurs ont noté que les succès de la thérapie des cellules T adoptives sont souvent attribués à la réduction des cellules T régulatrices et que l'ATO peut avoir des effets positifs en épuisant ces cellules.
Métastases pulmonaires du cancer du foie
Compte tenu du succès de l'ATO dans l'APL, les chercheurs se sont demandé si l'ATO pourrait avoir un effet similaire dans le cancer du foie. Infusions d'ATO ont été montré pour inhiber la croissance tumorale dans le cancer du foie, selon un rapport de Lu et ses collègues.
En outre, l'ATO serait un médicament efficace dans le traitement des métastases pulmonaires dues au cancer du foie et à la douleur associée au cancer. Lu et ses collègues ont noté que des études ont montré que l'ATO peut inhiber l'invasion et la métastase des cellules cancéreuses hépatiques en inhibant une protéine appelée RhoC et que RhoC et sa «cousine-molécule», Ezrin, pourraient être impliqués dans la fonction anti-tumorale de l'ATO .
Par conséquent, ils visaient à étudier le mécanisme de l'inhibition des cellules cancéreuses du foie métastatiques par ATO. Ils ont utilisé les profils d'expression de l'ézrine avant et après le traitement à l'ATO comme fenêtre d'observation, et ils ont trouvé que le traitement par l'ATO peut réduire considérablement l'expression de l'ézrine dans le cancer du foie.
Glioblastome multiforme
Le glioblastome multiforme, ou GBM, est une tumeur cérébrale agressive à croissance rapide. C'est le type de cancer qui a pris la vie de Ted Kennedy et celui que le sénateur John McCain a été diagnostiqué en 2017.
Il a été rapporté que le trioxyde d'arsenic inhibe mais ne régresse pas la croissance d'une grande variété de tumeurs solides, y compris le GBM, à une dose cliniquement sûre (1 à 2 μM). Yoshimura et ses collègues ont noté qu'une faible concentration (2 μM) de trioxyde d'arsenic pourrait induire la différenciation des cellules GBM et pourrait également augmenter l'effet d'autres thérapies anticancéreuses lorsqu'elles sont combinées dans leur étude sur la souris, et cela pourrait représenter de nouvelles opportunités pour les futures thérapies GBM.
Ostéosarcome
L'ostéosarcome est un cancer des os commun, et les taux de guérison n'ont pas beaucoup bougé au cours des 25 à 30 dernières années.
Un processus appelé autophagie fait référence aux lysosomes de vos cellules qui dégradent et éliminent les agrégats de protéines et les organites endommagés - essentiellement, en éliminant les déchets, pour garder le cytoplasme de la cellule propre.
La modulation de l'autophagie a été considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle pour l'ostéosarcome, et l'étude précédente a indiqué que l'ATO présente une activité anti-cancérogène significative.
Wu et ses collègues ont récemment montré que l'ATO augmentait l'activité de l'autophagie dans les cellules expérimentales d'ostéosarcome humain (lignée cellulaire MG-63). Fait intéressant, le blocage de l'autophagie (utilisation de médicaments ou de génie génétique) a diminué la mort cellulaire induite par l'ATO, suggérant que l'ATO déclenche la mort cellulaire autophagique dans les cellules MG-63.
Wu et ses collègues ont conclu: «Prises ensemble, ces données démontrent que l'ATO induit la mort des cellules de l'ostéosarcome en induisant une autophagie excessive, qui est médiée par la voie ROS-TFEB. La présente étude fournit un nouveau mécanisme anti-tumoral du traitement ATO dans l'ostéosarcome. "
Un mot de
Au cours des trente dernières années, l'APL est passée d'une maladie très mortelle à une maladie hautement guérissable. Les stratégies thérapeutiques avec l'ATRA, la chimiothérapie et, plus récemment, l'ATO, sont considérées comme déterminantes dans ces progrès.
Avec ces progrès, il reste cependant un «territoire instable». L'innocuité et l'efficacité à long terme de l'ATO peuvent être considérées ici, bien que les données à long terme avec ATO + ATRA rapportées jusqu'ici aient été favorables. Une autre zone non résolue pourrait être quelles sont les thérapies d'entretien préférées à l'ère de l'ATRA / ATO.
> Sources:
> Abaza Y, H Kantarjian, G Garcia-Manero, et al. Les résultats à long terme de la leucémie promyélocytaire aiguë traitée avec l'acide tout-trans-rétinoïque, le trioxyde d'arsenic et gemtuzumab. Sang . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Effets du trioxyde d'arsenic sur l'expression de l'ézrine dans le carcinome hépatocellulaire. Médecine (Baltimore). 2017 septembre; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X et al. Étude randomisée de contrôle clinique de la thérapie locorégionale combinée au trioxyde d'arsenic pour le traitement du carcinome hépatocellulaire. Cancer . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, N Peng, et al. L'effet antitumoral synergique du trioxyde d'arsenic combiné avec des cellules T cytotoxiques dans le modèle de métastase pulmonaire du cancer du côlon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.