Votre corps a différents types de globules blancs. Un type, le lymphocyte , se présente sous deux types principaux: la cellule B et la cellule T. Ici, dans le contexte du traitement du cancer, nous nous intéressons principalement à ce deuxième type, le lymphocyte T.
Alors, quelle est la thérapie des lymphocytes T à récepteur d'antigène chimérique (CAR)? En bref, c'est une thérapie de pointe qui programme génétiquement vos propres lymphocytes T pour mieux reconnaître et combattre le cancer à l'intérieur.
C'est l'un des multiples types d'immunothérapies explorées. Si vous êtes intéressé par la biotechnologie derrière ce type de thérapie, une explication plus détaillée du fonctionnement de la thérapie par les lymphocytes T CAR offre cette perspective.
Ici, l'accent est mis sur ces «thérapies vivantes» et autres traitements similaires qui fonctionnent à travers les lymphocytes T, les «soldats du système immunitaire» de votre corps, pour combattre le cancer en reconnaissant et en attaquant les cellules tumorales. Certaines thérapies contre le cancer qui utilisent les cellules T de votre corps ont déjà été approuvées, et d'autres devraient suivre très bientôt.
Ouvrir la voie avec des traitements à base immunitaire
Bricoler avec le système immunitaire de votre corps pour essayer de combattre le cancer n'est pas entièrement nouveau. En fait, il existe des exemples de telles thérapies (qui se concentrent sur la réponse des cellules T) qui ont déjà reçu l'approbation de la FDA: le sipuleucel-T, l'ipilimumab et le blinatumomab, par exemple.
Traitement | Type de cancer | Action du système immunitaire |
Sipuleucel-T (Provenge) | Certains cas de cancer de la prostate avancé |
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Ipilimumab (Yervoy) | Certains cas de cancer de la peau du mélanome malin |
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Blinatumomab (Blincyto) | Précurseur de cellules B récidivant ou réfractaire leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) chez les adultes et les enfants |
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L'un d'entre eux, le sipuleucel-T, ressemble beaucoup à une thérapie par les lymphocytes T CAR en ce sens qu'il utilise vos cellules immunitaires qui sont d'abord collectées individuellement dans la circulation sanguine puis traitées en laboratoire; ils sont activés et rendus plus sensibles aux cellules tumorales, puis réinjectés dans la circulation sanguine comme thérapie.
Cependant, le sipuleucel-T est considéré comme un «vaccin autologue» ou une «immunothérapie cellulaire autologue», et non comme une thérapie CARC car les cellules immunitaires sont entraînées à répondre, plutôt que manipulées génétiquement pour répondre aux cellules tumorales. .
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que l'ipilimumab (ci-dessus) fonctionnent avec les différents mécanismes de votre système immunitaire pour «appliquer les freins» ou «appuyer sur l'accélérateur» sur le système immunitaire du corps pour essayer de protéger vos défenses immunitaires contre le cancer. L'ipilimumab n'est qu'un exemple d'un médicament qui fonctionne de cette manière. Un autre exemple d'inhibiteur du point de contrôle immunitaire est le pembrolizumab (Keytruda), qui cible un «interrupteur marche-arrêt» pour les lymphocytes T, appelé PD-1.
Thérapies cellulaires CAR-T: véritables «médicaments vivants»
Cependant, les thérapies cellulaires CAR-T sont clairement leur propre entité distincte. Les cellules T sont extraites de votre corps, génétiquement programmées pour mieux reconnaître et tuer les cellules tumorales, puis réintroduites comme thérapie vivante. Les cellules peuvent être conçues et cultivées en aussi peu que 21 jours, puis elles sont réinjectées dans la circulation sanguine.
La thérapie par les lymphocytes T CAR n'est pas le genre de thérapie qui serait utilisée avant d'essayer d'autres traitements, du moins pas actuellement. Ces nouveaux traitements découlent généralement du fait regrettable que, pour les patients atteints d'une maladie en phase terminale, les traitements anticancéreux traditionnels, y compris la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, offrent souvent une efficacité limitée.
Ainsi, jusqu'à présent, les thérapies cellulaires CAR-T ne sont disponibles que pour les patients qui se sont engagés dans des essais cliniques, car les traitements sont considérés comme investigateurs aux États-Unis, mais cela pourrait bientôt changer. Les thérapies cellulaires CAR-T pourraient être approuvées par la FDA et disponibles en dehors des essais cliniques dès 2017-2018.
Une liste succincte des principaux candidats cliniquement développés suit.
CTL019 (tisagenlecleucel) par Novartis
CTL019 est une thérapie à base de lymphocytes T à base de récepteur d'antigène chimérique spécifique à CD19 (CAR).
Commençons par déballer la phrase précédente: CD19 est une molécule sur certaines cellules immunitaires appelées cellules B, et ces cellules peuvent être la source de certains types de leucémie et de lymphome .
Une seule dose de CTL019 a apporté de longues rémissions et peut-être des remèdes (nous ne savons pas encore) à des dizaines de patients dans des études qui manquaient d'options de traitement.
Voici une liste de maladies pour lesquelles le CTL019 est actuellement considéré:
- CTL019 a reçu la désignation FDA Breakthrough Therapy pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B récidivant / réfractaire (DLBCL). (Les lymphomes sont généralement classés en deux groupes de base: Hodgkin et non-Hodgkin Le type le plus commun de lymphome non hodgkinien est DLBCL).
- CTL019 est également en cours d'approbation pour le traitement des patients pédiatriques récidivants ou réfractaires et des jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (ALL).
CTL019 a reçu un vote unanime (10-0) d'approbation du Comité consultatif sur les médicaments oncologiques de la FDA, ce qui signifie que les choses semblent prometteuses pour son approbation finale. Novartis vise à ce que CTL019 soit approuvé pour le traitement de la LLA B à cellules B récidivantes ou réfractaires chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes. La leucémie est le cancer infantile numéro un, et ALL est la forme la plus courante, responsable d'environ 25 pour cent des cancers infantiles. Il existe différents types de ALL, y compris ALL et B T-cell ALL, et les sous-types peuvent avoir leurs propres pronostics.
Le CTL019 fait actuellement l'objet d'un examen prioritaire et son approbation en temps opportun en ferait le premier traitement cellulaire CAR-T disponible. Le traitement par les lymphocytes T CAR ne serait disponible que pour le petit nombre d'enfants et de jeunes adultes dont la leucémie ne répond pas aux soins standards. Ces patients ont généralement un mauvais pronostic, mais dans l'essai pivot testant le traitement dans près d'une douzaine de pays, 83% des patients sont entrés en rémission. Un an plus tard, les deux tiers le sont restés.
Parce que le traitement détruit non seulement les cellules B leucémiques mais aussi la variété saine qui combat les germes, les patients ont besoin d'un traitement pour les protéger de l'infection. Ils reçoivent des perfusions d'immunoglobulines tous les quelques mois comme mesure de protection.
L'un des effets secondaires les plus courants est appelé syndrome de libération des cytokines, qui provoque une forte fièvre et des symptômes pseudo-grippaux qui, dans certains cas, peuvent être si dangereux que le patient finit en soins intensifs. L'autre préoccupation majeure est la neurotoxicité, qui peut entraîner une confusion temporaire ou un gonflement cérébral potentiellement mortel.
Pour tenter d'assurer la sécurité du patient, Novartis ne prévoit pas de déploiement de produit typique, avec un médicament aussi largement et agressivement que possible. L'entreprise désignera plutôt 30 à 35 centres médicaux pour administrer le traitement. Beaucoup d'entre eux ont participé à l'essai clinique et tous ont reçu une formation approfondie.
Axicabtagene Ciloleucel par Kite Pharma
Basée à Santa Monica, en Californie, Kite Pharma est une société qui se concentre sur les thérapies cellulaires CAR et T-cell receptor. Kite est en train de mettre au point une thérapie par les lymphocytes T CAR appelée axicabtagène ciloleucel, qui fait actuellement l'objet d'un examen prioritaire aux États-Unis pour le traitement des patients atteints de lymphome non hodgkinien agressif réfractaire (LNH). Les patients atteints de LNH agressif réfractaire font face à un pronostic sombre avec seulement 50% de chance de survivre six mois. Cela souligne le besoin médical urgent pour ces patients.
Comme CTL019, l'axicabtagène ciloleucel cible également l'antigène CD19, une protéine exprimée sur la surface cellulaire des lymphomes et des leucémies à cellules B. Les cellules T du patient sont conçues pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour cibler l'antigène CD19.
Dans le processus de développement et d'approbation du médicament, axicabtagene ciloleucel a un profil similaire à celui de CTL019, en ce que l'accent est mis sur les malignités qui ont une origine B, mais la cellule B ALL ne semble pas faire partie de son développement clinique en ce moment.
Voici un aperçu des maladies pour lesquelles axicabtagene ciloleucel est actuellement considéré:
- Axicabtagene ciloleucel a obtenu le statut de Breakthrough Therapy Designation pour le lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), le lymphome folliculaire transformé (TFL) et le lymphome à cellules B médiastinale primaire (PMBCL) par le soutien réglementaire américain de la FDA et des médicaments prioritaires (PRIME). DLBCL dans l'UE.
L'acceptation en tant que thérapie révolutionnaire par la FDA est confirmée par les données de l'étude ZUMA-1 Phase 2 qui atteignait le critère principal de réponse objective (ORR) enregistré après une seule perfusion d'axicabtagène ciloleucel avec 82% (p <0,0001). À un suivi médian de 8,7 mois, 44 pour cent des patients avaient une réponse continue, qui comprenait 39 pour cent des patients en réponse complète (CR).
Les événements défavorables communs incluent l'épuisement des cellules saines qui combattent l'infection et aident le sang à coaguler. Comme avec CTL019, l'un des effets secondaires les plus courants est appelé syndrome de libération des cytokines, qui provoque une forte fièvre et des symptômes pseudo-grippaux qui, dans certains cas, peuvent être si dangereux que le patient finit en soins intensifs. L'encéphalopathie peut entraîner une confusion temporaire ou un gonflement cérébral potentiellement mortel. Il y a eu trois décès au cours de l'essai d'homologation, non attribuables à la progression de la maladie, dont deux événements ont été jugés liés à l'axicabtagène ciloleucel. Encore une fois, le développement clinique de ces médicaments devrait être prudent.
GoCAR-T, candidat aux tumeurs solides par Bellicum Pharmaceuticals
Bellicum Pharmaceuticals, Inc., basée à Houston, au Texas, a des candidats-médicaments qui incluent BPX-601 (candidat GoCAR-T, pour les tumeurs solides, conçu avec l'interrupteur d'activation iMC exclusif pour améliorer l'efficacité, phase I), et BPX-701 (élevé - candidat TCR de l'affinité, pour les tumeurs solides , conçu avec l'interrupteur de sécurité CaspaCIDe, phase I).
Alors, qu'est-ce que tout cela signifie? Essentiellement, ce groupe travaille à peaufiner la technologie des cellules T de la CAR afin de permettre au clinicien de mieux contrôler la réponse des lymphocytes T. Les cellules GoCAR-T sont conçues pour être entièrement activées uniquement lorsqu'elles sont exposées à la fois aux cellules cancéreuses et à un agent appelé rimiducide. Donc, idéalement, le clinicien serait capable de contrôler le degré d'activation des cellules CAR-T en ajustant le calendrier d'administration de rimiducide, mais la destruction des cellules se produirait toujours d'une manière dépendant de la tumeur.
D'autres candidats
Juno est une entreprise qui se concentre désormais sur JCAR017, un produit cellulaire CAR-T qui cible CD19. Juno cherche à obtenir JCAR017 sur le marché dès 2018 pour NHL. La société est partenaire de Celgene dans ces efforts.
ZIOPHARM Oncology a un produit spécifique au CD19 et travaille sur une thérapie par CAR T spécifique au CD33 pour la leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante / réfractaire. NantKwest est une société d'immunothérapie axée sur l'utilisation de cellules tueuses naturelles (NK) pour traiter le cancer, les maladies infectieuses et les maladies inflammatoires.
La plate-forme à base de cellules NK de la société a été conçue pour induire la mort cellulaire contre le cancer ou les cellules infectées par trois modes d'action différents: la destruction directe à l'aide de cellules NK activées (aNK); la destruction médiée par les anticorps à l'aide de haNK et la destruction activée ciblée à l'aide de taNKs.
Un mot de
Certains des premiers résultats de la thérapie cellulaire CAR-T ont été très excitants, offrant de nouveaux traitements à des groupes de patients qui n'avaient jamais eu de telles options auparavant. Cependant, il y a eu aussi des échecs et beaucoup de dépannage pour rendre ces thérapies aussi efficaces que possible avec le moins de toxicité possible.
Au fur et à mesure que les chercheurs en apprendront davantage sur la réponse immunitaire qui est utilisée dans ces thérapies et sur l'impact sur les malignités ciblées, une image plus claire des risques et des avantages devrait apparaître.
> Sources:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Les progrès actuels dans l'immunothérapie du cancer à base de cellules T. Immunothérapie 2014; 6 (12): 1265-1278.
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> Kite reçoit l'examen prioritaire de la Food and Drug Administration des États-Unis pour Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Consulté en juillet 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimisation de la thérapie génique des récepteurs des lymphocytes T pour les malignités hématologiques. Sang . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Thérapeutiques de cellules T centrées sur CD19 pour les tumeurs malignes hématologiques: interprétation des résultats cliniques à ce jour. Sang . 2016; 127 (26): 3312-3320.