Immunothérapie pour le cancer de la prostate

Nos systèmes immunitaires sont de véritables merveilles - ils gardent sous contrôle nos bactéries intestinales grouillantes; ils combattent un barrage de virus envahissants, et ils réussissent à éradiquer la plupart des cancers au début bien avant qu'ils ne deviennent un problème. Des découvertes importantes dans le domaine de l' immunothérapie au cours des 20 dernières années ont conduit à de nouveaux développements significatifs dans les thérapies qui renforcent encore la fonction du système immunitaire.

Evolution de l'immunothérapie

Avant de passer en revue les options d'immunothérapie pour le cancer de la prostate, notez qu'il y a eu de nombreux faux départs et des déclarations prématurées de victoire sur la voie d'une immunothérapie efficace. Par exemple, la FDA a approuvé l'interleukine 2 pour le mélanome il y a 20 ans. Malgré un taux de réponse de seulement 10% et des effets sévèrement toxiques, l'interleukine 2 a donné une lueur d'espoir à un moment où le mélanome métastatique était totalement désespéré et incurable. Le médicament était un petit mais encourageant encouragement de la thérapie future, plus efficace.

Maintenant, nous entendons des revirements dramatiques dans le domaine du traitement du mélanome. Par exemple, récemment, les médias nous ont dit de se préparer à la fin du président Jimmy Carter: son mélanome s'était propagé dans le cerveau. Puis un miracle apparent - un nouveau médicament d'immunothérapie - l'avait rendu sans cancer. Fausses nouvelles? Pas du tout. L'immunothérapie moderne peut transformer des cas désespérés en rémissions.

Comment le progrès radical a-t-il vu le jour? Il y a eu un approfondissement considérable de notre compréhension des mécanismes internes du système immunitaire. En termes simples, nous savons maintenant que le système immunitaire se compose de trois composants majeurs:

  1. Les cellules régulatrices, appelées TReg, empêchent la suractivité du système immunitaire d'échapper à tout contrôle.
  1. Les cellules T tueuses attaquent les cellules cancéreuses et les tuent.
  2. Les cellules dendritiques agissent comme des cellules détectrices, se chargent du cancer et localisent le cancer, puis dirigent le système immunitaire pour qu'il sache quelles cellules détruire. Les cellules dendritiques, après avoir détecté le cancer, guident les cellules tueuses vers le «foyer» et attaquent le cancer.

Provenge pour le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate a été un participant relativement précoce au système immunitaire lorsque Provenge a été approuvé par la FDA en 2010. L'approbation de la FDA reposait sur les résultats d'un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo qui indiquait que Provenge améliorait l'espérance de vie. les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate de 22,5%.

Provenge fonctionne par une méthode innovante qui améliore l'activité des cellules dendritiques. Comme nous l'avons déjà mentionné, les cellules dendritiques sont les «bloodhounds» du système immunitaire, capables de flairer et de localiser les cellules cancéreuses. Le processus de Provenge repose sur l'extraction de sang avec la leucaphérèse pour enlever les cellules dendritiques. Ces cellules sont ensuite traitées en laboratoire, ce qui leur permet de reconnaître la phosphatase acide prostatique (PAP) - une caractéristique moléculaire commune située à la surface des cellules cancéreuses de la prostate. Une fois activées, les cellules dendritiques sont réinjectées dans le sang du patient où elles stimulent les cellules T tueuses pour mieux identifier et attaquer les cellules cancéreuses, puisqu'elles ont été capables d'identifier la caractéristique de surface du PAP et de l'utiliser comme cible.

Provenge pourrait être considéré comme l'ultime thérapie personnalisée contre le cancer car les cellules dendritiques sont filtrées dans le sang de chaque patient, améliorées en laboratoire pour attaquer les cellules cancéreuses de la prostate, puis réinjectées dans ce même patient. Aussi excitant que cette technologie puisse paraître, il peut être surprenant d'apprendre que les médecins et les patients se sont peu à peu tournés vers l'idée d'utiliser Provenge. Cette attitude léthargique envers l'adoption de Provenge était inattendue lorsque Provenge est apparue sur le marché, étant donné la popularité de nombreuses thérapies alternatives améliorant le système immunitaire telles que le Graviola, les champignons shiitake, le pau de arco et le thé Essiac.

Pourquoi devrait-il y avoir une quelconque hésitation à utiliser un FDA approuvé le type de thérapie immunitaire?

des reproches

Les critiques ont souligné que Provenge est cher et que le destinataire moyen ne vit que trois ou quatre mois de plus. Cependant, dans le monde réel de la thérapie contre le cancer (pas le monde des essais cliniques), c'est une mauvaise hypothèse. Les hommes participant aux essais cliniques ne sont pas représentatifs des patients atteints d'un cancer de la prostate typique recevant des traitements approuvés par la FDA. Généralement, les hommes subissant des essais cliniques ont la maladie beaucoup plus avancée. En effet, les patients tardent à entrer dans un essai clinique jusqu'à ce que les traitements standards échouent.

Par conséquent, la survie des hommes dans un essai clinique tend à être relativement courte, quel que soit le type de traitement administré. Néanmoins, tout médicament prouvé pour prolonger la survie dans ces circonstances défavorables doit être corrélatif. C'est pourquoi les médicaments montrant un prolongement de survie reçoivent l'approbation de la FDA. Le fait est que le médicament montrera de meilleurs résultats lorsqu'il est utilisé pour traiter les hommes à un stade précoce.

Traitement à différentes étapes

La prémisse que Provenge a un plus grand impact quand il est utilisé pour traiter le cancer de la prostate à un stade précoce a été étudiée à travers une réanalyse des données originales qui ont conduit à l'approbation initiale de Provenge par la FDA. La nouvelle analyse a montré que les hommes atteints de la maladie à un stade précoce avaient effectivement un degré de survie beaucoup plus élevé. En fait, le prolongement de la survie devint progressivement plus important lorsque Provenge fut commencé plus tôt.

Dans cette nouvelle analyse, quatre groupes d'hommes, classés par niveaux de PSA au début du traitement par Provenge, ont été évalués: hommes avec un taux de PSA inférieur à 22, hommes avec PSA entre 22 et 50, hommes avec PSA entre 50 et 134 et hommes avec PSA supérieur à 134.

Le tableau ci-dessous résume la survie des hommes traités avec Provenge, par rapport aux hommes traités avec le placebo, subdivisé par le niveau de PSA au début de Provenge. La différence de survie nette (en mois) entre le Provenge et le placebo est indiquée en dernier.

Patients regroupés par PSA regroupés au début de Provenge (survie en mois)

Niveau PSA

≤22

22-50

50-134

> 134

Nombre de patients

128

128

128

128

Pro venge

41,3

27,1

20,4

18,4

Pla cebo

28,3

20,1

15,0

15,6

Différence de survie

13,0

7.1

5.4

2,8


Comme le montre le tableau, il existait un avantage de survie pour tous les groupes traités par Provenge par rapport aux hommes traités au placebo. Cependant, le taux d'amélioration de la survie était le plus élevé chez les hommes qui ont commencé à recevoir Provenge lorsque le taux d'APS était le plus bas. Les hommes qui ont commencé à recevoir Provenge lorsque leur PSA avait moins de 22 ans ont vécu 13 mois de plus que les hommes à un stade similaire qui ont été traités par placebo. Les hommes à des stades très avancés, avec des niveaux de PSA supérieurs à 134, ne vivaient que quelques mois de plus que les hommes ayant reçu un placebo.

Application

Les opposants mettent en doute l'efficacité de Provenge pour une autre raison. La plupart des traitements efficaces de la prostate, comme l'hormonothérapie et la chimiothérapie, entraînent une baisse des taux de PSA. Mais avec Provenge, ce n'est généralement pas le cas. Les gens se demandent donc comment Provenge peut prolonger la survie?

Ils oublient que l'efficacité des thérapies classiques contre le cancer de la prostate, telles que la chimiothérapie et le blocage hormonal, n'est soutenue que par une application continue. Une fois le traitement arrêté, les effets anticancéreux cessent et le cancer reprend sa croissance.

D'autre part, le système immunitaire, une fois activé, a un effet continu persistant. Par conséquent, même si Provenge ne cause qu'un retard minimal dans la progression de la maladie, puisque l'effet est continu, il y a un effet cumulatif sur le reste de la vie du patient. Et plus un homme vit longtemps, plus l'ampleur de l'avantage est grande.

Suivi des métastases du cancer

Sur la base des données présentées dans le tableau ci-dessus, on conclut logiquement que Provenge doit être instauré immédiatement chez tout homme ayant reçu un diagnostic de cancer de la prostate cliniquement significatif . Malheureusement, les compagnies d'assurance ne couvrent que le traitement Provenge après que les hommes développent une résistance aux hormones (Lupron) et des métastases cancéreuses. Puisque dans la plupart des cas, la résistance hormonale survient avant les métastases, les hommes atteints d'un cancer de la prostate récidivant qui contrôlent leur PSA avec Lupron devraient être à l'affût de toute augmentation de PSA. La résistance hormonale est définie comme une augmentation du PSA sur Lupron ou tout autre médicament de type Lupron.

À la première indication que PSA commence à augmenter, les hommes devraient commencer une recherche vigoureuse des métastases. Actuellement, les scanners TEP sont la meilleure façon de trouver des métastases alors que le PSA est encore dans une gamme relativement faible, disons moins de deux. Il y a une variété de différents types de TEP à considérer en utilisant: les scintigraphies osseuses F18, l'Axumin, l'acétate C11, la Choline C11 ou un PSMA Gallium68. Si ces examens échouent à détecter une maladie métastatique au début, ils doivent être répétés au moins tous les six mois jusqu'à ce que la maladie métastatique soit localisée, après quoi Provenge doit être initié rapidement.

Un autre type d'immunothérapie

Au cours des 30 dernières années, de nombreuses tentatives pour exploiter le système immunitaire ont échoué. Nous commençons à apprendre que ces échecs sont dus à une suractivité de la composante réglementaire du système immunitaire. Chaque fois que le corps génère une nouvelle activité immunitaire, l'activité elle-même stimule l'autorégulation pour réprimer la réponse immunitaire naissante. Ceci vise à prévenir le développement de maladies immunitaires destructrices telles que le lupus, la polyarthrite rhumatoïde ou la sclérose en plaques.

Maintenant, les chercheurs ont appris que les cellules cancéreuses exploitent cette composante régulatrice du système immunitaire en fabriquant des hormones immunosuppressives. Ces hormones endorment le système immunitaire à dormir, permettant ainsi aux cellules cancéreuses de proliférer en gardant les cellules T tueuses à distance. Les cellules régulatrices, les cellules Treg, sont en quelque sorte «kidnappées» et utilisées comme bouclier pour diminuer l'activité anticancéreuse de notre système immunitaire. Cette incapacité du système immunitaire à s'attaquer au cancer n'est pas due à une faiblesse immunitaire; c'est plutôt une immunosuppression de l'activité régulatrice accrue déclenchée par les cellules cancéreuses. Avec cette nouvelle compréhension, des agents pharmaceutiques spécifiques ont été conçus pour compenser ce problème.

Yervoy est un tel médicament, approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome. Yervoy fonctionne en bloquant CTLA-4, un «interrupteur» réglementaire sur la surface des cellules Treg. Lorsque ce commutateur est activé, l'activité régulatrice est augmentée et le système immunitaire est supprimé. Lorsque Yervoy éteint le CTLA-4, l'action inhibitrice des cellules Treg est supprimée et l'effet net est une activité accrue du système immunitaire.

La recherche initiale évaluant Yervoy chez les hommes atteints de cancer de la prostate est prometteuse, en particulier lorsqu'elle est associée à la radiothérapie (voir ci-dessous). Cependant, des études plus récentes suggèrent qu'un autre médicament de blocage, appelé Keytruda, pourrait mieux fonctionner.

Keytruda bloque un autre commutateur réglementaire appelé PD-1. Des études préliminaires chez des patients atteints de cancer de la prostate suggèrent que Keytruda peut induire un effet anticancéreux supérieur à celui d'Yervoy et provoquer moins d'effets secondaires. Si ces résultats préliminaires avec Keytruda sont confirmés, la thérapie combinée avec Keytruda plus Provenge pourrait être un bon moyen d'améliorer encore l'activité anticancéreuse du système immunitaire.

L'effet Abscopal

La radiothérapie, dirigée contre une tumeur métastatique détectée par un scanner, est un autre moyen potentiel de stimuler le système immunitaire grâce à un processus appelé l'effet Abscopal. Lorsqu'un faisceau de radiations endommage les cellules tumorales, les cellules de notre système immunitaire s'approchent de la tumeur mourante et éliminent les débris cellulaires restants. L'effet Abscopal consiste donc en des cellules immunitaires identifiant d'abord des molécules spécifiques aux tumeurs sur les cellules tumorales mourantes, puis en chassant les cellules cancéreuses dans d'autres parties du corps en utilisant ces mêmes molécules spécifiques aux tumeurs comme cibles.

Il existe plusieurs aspects intéressants de la thérapie immunitaire induite par les rayonnements:

  1. Lorsqu'il est administré sélectivement et habilement, il n'y a essentiellement pas d'effets secondaires.
  2. Le traitement est couvert par toutes les formes d'assurance.
  3. Le rayonnement est généralement assez puissant pour éliminer la tumeur ciblée.
  4. Il est facile de combiner le rayonnement ponctuel avec Provenge, Keytruda ou les deux.

Un mot de

Notre compréhension de l'immunothérapie pour le cancer de la prostate progresse rapidement mais n'en est qu'à ses balbutiements. Même ainsi, il est passionnant de réaliser que nous avons déjà plusieurs outils efficaces à notre disposition. Le défi à venir est d'apprendre comment ces nouveaux outils peuvent être utilisés de manière optimale, soit seuls ou en combinaison les uns avec les autres. Gardez une conversation ouverte avec votre médecin sur les options d'immunothérapie pour déterminer si elles vous conviennent.

> Sources:

> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Immunothérapie cellulaire autologue pour le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration." Dans Drug Management of Prostate Cancer , pp. 321-328. Springer New York, 2010.

> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Petit, David F. Penson, Charles H. Redfern et al. "Sipuleucel-T immunothérapie pour le cancer de la prostate résistant à la castration." New England Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.

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