Aider les cellules malignes à écouter les signaux d'auto-destruction
La LLC est le type le plus courant de leucémie chez l'adulte . Comme les autres types de leucémie, la LLC est une tumeur maligne du sang et des cellules hématopoïétiques. Dans la LLC, les cellules leucémiques s'accumulent lentement au fil du temps. Les personnes qui développent la LLC peuvent avoir des expériences très différentes, mais souvent elles sont diagnostiquées et continuent à vivre sans aucun symptôme , pendant au moins quelques années.
Généralement, il s'agit d'une numération sanguine de routine montrant des globules blancs lymphocytaires de haut niveau - et non des symptômes de leucémie - qui guident un médecin et mènent éventuellement à un diagnostic.
Les types
Différents types de CLL se comportent différemment. Certains poussent plus vite que d'autres. Les cellules leucémiques des types CLL à croissance plus rapide et à croissance plus lente se ressemblent à la surface, mais les tests de laboratoire peuvent aider à faire la différence entre eux. Par exemple, les cellules qui contiennent de faibles quantités de protéines appelées ZAP-70 et CD38 sont censées croître plus lentement, selon l'American Cancer Society.
Dans certains cas de LLC, une partie du chromosome 17 est perdue - et avec elle, un gène important qui contrôle l'apoptose (mort cellulaire programmée) appelée p53. La délétion 17p est retrouvée chez 3 à 10% des personnes non traitées auparavant, mais jusqu'à 30 à 50% des cas récidivants ou réfractaires. En d'autres termes, la suppression de 17p peut être un indicateur de LLC plus difficile à traiter.
Statistiques
En 2016, on estime à 4 660 le nombre de décès dus à la maladie aux États-Unis. Bien que les signes de LLC puissent disparaître pendant un certain temps après le traitement initial, la maladie est considérée comme incurable et de nombreuses personnes nécessiteront un traitement supplémentaire, en raison du retour des cellules cancéreuses.
Approbation FDA Venclexta
Venclexta (venetoclax) est le premier médicament de ce type à être approuvé - il est conçu pour aider à restaurer la capacité d'une cellule à s'autodétruire (apoptose) en bloquant sélectivement la protéine BCL-2.
Comme noté ci-dessus, la LLC est une maladie incurable et la rechute est fréquente, avec jusqu'à 30 à 50 pour cent des personnes dont la LLC a progressé avec la délétion 17p, un marqueur génétique associé à une maladie difficile à traiter.
Cette approbation FDA signifie que Venclexta est indiqué pour le traitement des patients atteints de LLC avec délétion 17p, comme détecté par un test approuvé par la FDA, qui ont reçu au moins un traitement antérieur. L'approbation était basée sur les résultats d'une étude clinique appelée M13-982 qui a montré un taux de réponse global de 80 pour cent avec Venclexta.
Importance pour les patients atteints de LLC
"Jusqu'à la moitié des personnes dont la LLC a progressé ont une délétion 17p, un marqueur génétique qui rend la maladie difficile à traiter", a déclaré Sandra Horning, MD, médecin chef et responsable du développement des produits mondiaux. "Venclexta est le premier médicament approuvé conçu pour déclencher un processus naturel qui aide les cellules à s'auto-détruire, et est une nouvelle façon d'aider les personnes qui ont déjà été traitées et qui ont cette forme à haut risque de la maladie."
Venclexta a reçu la désignation Breakthrough Therapy de la part de la FDA pour le traitement de patients atteints d'une LLC déjà traitée (rechutée ou réfractaire) avec délétion 17p. Breakthrough Therapy Designation est conçu pour accélérer le développement et l'évaluation de médicaments destinés à traiter des maladies graves ou potentiellement mortelles et pour aider les personnes à y avoir accès par l'approbation de la FDA dès que possible. La demande de drogue nouvelle pour Venclexta a été accordée à Priority Review, une désignation pour les médicaments que la FDA a déterminé comme ayant le potentiel de fournir des améliorations significatives dans le traitement, la prévention ou le diagnostic d'une maladie.
Profil de sécurité
Les effets indésirables graves possibles avec Venclexta comprennent une pneumonie, une faible numération des globules blancs accompagnée de fièvre, une fièvre, une réponse immunitaire anormale entraînant un faible nombre de globules rouges , un faible nombre de globules rouges et un syndrome de lyse tumorale (SLT). Les effets indésirables les plus fréquents de Venclexta comprennent une faible numération des globules blancs, de la diarrhée, des nausées, un faible nombre de globules rouges, une infection des voies respiratoires supérieures, une numération plaquettaire basse et de la fatigue. Une analyse groupée de l'innocuité de 240 patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique (LCA) traitée antérieurement dans le cadre de trois essais cliniques a montré que 43,8% des patients avaient des effets secondaires graves. Les effets secondaires sont classés en fonction de la gravité, avec une sévérité croissante, vous passez de 1 à 4. Les effets secondaires de grade 3 ou 4 les plus fréquents étaient un faible nombre de globules blancs, un faible nombre de globules rouges et une numération plaquettaire basse.
Selon Pheobe Starr dans le numéro de février 2016 de «American Health and Drug Benefits», le venetoclax a une activité antitumorale si forte que le syndrome de lyse tumorale est apparu comme une préoccupation majeure dans les études préliminaires, mais cela a conduit AbbVie (un des sponsors de l'étude) et les chercheurs doivent ajuster le schéma posologique du venetoclax, amorcer le traitement à raison de 20 mg par jour et augmenter lentement la dose pendant 4 semaines jusqu'à une dose cible de 400 mg par jour. Le taux de TLS avec le nouveau schéma posologique était de 6% dans l'essai pivot, sans TLS clinique.
Le programme d'approbation accélérée de la FDA permet l'approbation conditionnelle d'un médicament qui répond à un besoin médical non satisfait pour une affection grave, sur la base de preuves préliminaires suggérant un bénéfice clinique. Cette indication est approuvée en vertu d'une approbation accélérée fondée sur le taux de réponse global. L'homologation continue de cette indication peut dépendre de la vérification et de la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.
Venclexta et BCL-2
Venclexta est une petite molécule conçue pour lier sélectivement et inhiber la protéine BCL-2, qui joue un rôle important dans un processus appelé apoptose, ou mort cellulaire programmée - essentiellement l'apoptose est une séquence d'auto-destruction cellulaire. Bcl-2 est une protéine anti-apoptotique. En inhibant Bcl-2, le venetoclax a un effet pro-apoptotique sur les cellules cancéreuses - il induit la mort cellulaire programmée.
Le BCL-2 tire son nom de la recherche effectuée il y a des années sur les lymphomes à cellules B. Les lymphocytes B, ou cellules B, sont un type de sang blanc. Les scientifiques ont appris que les modifications des chromosomes dans les cellules B ont provoqué l'activation du gène Bcl-2, permettant aux cellules de survivre et de se développer en tant que cancer. Depuis lors, l'implication de BCL-2 a également été découverte dans un certain nombre d'autres cancers. En plus de la LLC, le BCL-2 est impliqué dans les cancers du mélanome, du sein, de la prostate et du poumon.
Comme noté ci-dessus, le BCL-2 a également été lié à des cellules cancéreuses qui résistent au traitement. La LLC qui produit en masse la protéine BCL-2 a été liée à la résistance à certains médicaments. On pense que le blocage de BCL-2 peut restaurer le système de signalisation qui dit aux cellules, y compris les cellules cancéreuses, de s'autodétruire.
Venclexta est développé par AbbVie et Genentech, un membre du groupe Roche. Ensemble, les entreprises s'engagent dans la recherche avec Venclexta, qui est actuellement évalué dans des essais cliniques de phase III pour le traitement de la LLC récurrente, réfractaire et non traitée, ainsi que des études sur plusieurs autres cancers.
Thérapies émergentes pour la LLC
Venclexta est également étudié en association avec d'autres médicaments utilisés pour lutter contre la LLC. Venclexta est le premier médicament approuvé conçu pour restaurer l'apoptose en bloquant sélectivement la protéine BCL-2 - et c'est le dixième nouveau médicament de Genentech approuvé au cours des sept dernières années.
Jusqu'à présent, 3 autres nouveaux médicaments ont été approuvés par la FDA pour le traitement des patients atteints de LLC, notamment l' inhibiteur de la kinase de Bruton ibrutinib (Imbruvica) , l'inhibiteur de PI3K idelalisib (Zydelig) et l'anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Parce que Venetoclax a un mécanisme différent, il a le potentiel d'être très utile en combinaison avec d'autres médicaments LLC qui ont un mécanisme d'action complémentaire.
Sources:
Société américaine du cancer. Qu'est-ce que la leucémie lymphoïde chronique?
AbbVie Inc. Venclexta Informations posologiques.
Genentech, Inc. Genentech annonce l'approbation accélérée de Venclexta ™ (Venetoclax) de la FDA pour les personnes atteintes d'une forme chronique de leucémie lymphocytaire difficile à traiter.
> Lignes directrices de pratique clinique du NCCN en oncologie. Version 1.2016.
> Roberts AW, David Davids, Pagel JM, et al. Ciblage BCL2 avec Venetoclax dans la leucémie lymphoïde chronique récidivante. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax montre une forte activité dans la LLC. American Health & Drug Benefits. 2016; 9 (numéro de spécification): 21.